Ambroxol en tant que nouveau traitement modificateur de la maladie pour la démence à corps de Lewy

La prévalence croissante de la démence est une menace sérieuse pour notre système médical et notre société. Environ 500 000 Canadiens sont touchés par la démence, et ce nombre passera à plus d'un million au cours des 20 prochaines années. La démence coûte déjà 15 milliards de dollars par an à notre économie. Alors qu'une grande partie de la démence se concentre sur la maladie d'Alzheimer, des études d'autopsie suggèrent que jusqu'à 30 % des démences sont dues à des maladies causées par une accumulation anormale d'alpha-synucléine (synucléinopathies). Dans les cerveaux sains, l'alpha-synucléine joue un certain nombre de rôles importants, en particulier dans le processus par lequel les cellules cérébrales (neurones) communiquent. Cependant, lorsque l'alpha-synucléine s'accumule anormalement en amas à l'intérieur des neurones, elle forme des corps de Lewy. Finalement, en conséquence, les neurones cérébraux mourront, causant des dommages étendus à des régions cérébrales spécifiques.

Jusque dans les années 1980, les corps de Lewy corticaux étaient considérés comme relativement rares. Cependant, grâce à l'amélioration des techniques d'immunocoloration de l'alpha-synucléine, les démences à corps de Lewy sont désormais reconnues comme la deuxième démence neurodégénérative la plus courante, après la maladie d'Alzheimer. Les troubles liés au corps de Lewy comprennent la maladie de Parkinson idiopathique (MP), la démence de la maladie de Parkinson (PDD) et la démence à corps de Lewy (LBD). Dans la LBD, l'accumulation d'alpha-synucléine se trouve dans le tronc cérébral, les régions limbiques et néocorticales, entraînant des troubles autonomes, cognitifs et moteurs.

Symptômes cognitifs : Le déclin cognitif progressif commence généralement au début de l'évolution de la maladie avant le parkinsonisme, mais par consensus, il peut suivre le développement de signes moteurs jusqu'à 1 an. Les domaines cognitifs altérés comprennent les fonctions exécutives et visuo-spatiales, l'attention et la mémoire à court terme. Par exemple, les patients peuvent avoir des difficultés à effectuer plusieurs tâches à la fois, à suivre des conversations, des épisodes de regard fixe et un flux d'idées perturbé. En ce qui concerne la mémoire à court terme, les patients atteints de LBD présentent une altération de la récupération de la mémoire, qui peut être améliorée par le repérage, ce qui contraste avec l'encodage de la mémoire observé dans la MA. La présence précoce d'hallucinations visuelles récurrentes est également fréquente chez les patients atteints de LBD et donc utile pour le diagnostic. Plus tard au cours de la maladie, des idées délirantes peuvent être présentes et donner lieu à la paranoïa.

Symptômes moteurs : les signes moteurs parkinsoniens dans la LBD sont souvent symétriques, la bradykinésie et les troubles de la marche étant plus fréquents que les tremblements au repos. Il est important de noter que les patients atteints de LBD présentent souvent une réponse limitée ou nulle à une intervention pharmacologique typique de la maladie de Parkinson, telle que la lévodopa/carbidopa. Les patients atteints de LBD présentent cependant une activité réduite du transporteur de la dopamine sur l'imagerie par tomographie par émission monophotonique (SPECT) ou par tomographie par émission de positrons (TEP).

D'autres symptômes associés peuvent inclure : perte d'olfaction, dysfonctionnement autonome (c.-à-d. hypotension orthostatique neurogène, constipation, fréquence et urgence urinaires neurogènes), sensibilité élevée aux médicaments et troubles du comportement du sommeil à mouvements oculaires rapides généralement signalés par un partenaire de sommeil comme des coups de pied, des coups de poing, des cris et la réalisation de leurs rêves.

Mécanisme de ciblage des corps de Lewy : une cible potentielle pour le traitement modificateur de la maladie est l'enzyme β-glucocérébrosidase (GCase ; nom de gène GBA1). La glucocérébrosidase (GCase) est une enzyme de dégradation qui réside dans un compartiment sous-cellulaire appelé lysosome et clive un glycolipide neutre, le glucocérébroside, présent dans la membrane plasmique de la plupart des cellules. La GCase est intimement liée à la maladie de Parkinson - un trouble lié au corps de Lewy. Être un "porteur asymptomatique" d'une mutation GCase est actuellement le facteur de risque génétique le plus élevé pour la maladie de Parkinson, la démence de la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy, certaines études suggérant que jusqu'à 1/3 des patients sont porteurs de mutations. Les réductions de l'activité de la GCase jouent très probablement également un rôle dans la maladie de Parkinson sporadique, car ces patients ont des niveaux inférieurs de GCase dans leur cerveau et leur liquide céphalo-rachidien, même lorsqu'ils ne portent pas d'allèle mutant de la GCase. Des études en laboratoire ont démontré un lien direct entre l'activité de la GCase et l'accumulation d'α-synucléine. Dans les cellules en culture, la perte de GCase entraîne une accumulation d'α-synucléine et ce processus se répercute sur lui-même, la surexpression de l'α-synucléine inhibant davantage la fonction de la GCase et l'augmentation de l'expression de la GCase réduisant l'α-synucléine. De plus, la réduction génétique ou pharmacologique de la GCase dans les études animales entraîne une augmentation des agrégats d'α-synucléine. Remarquablement, la surexpression de la GCase dans le cerveau d'un modèle murin de la maladie de Parkinson réduit l'α-synucléine et améliore la cognition. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que l'augmentation des niveaux de GCase pourrait être une thérapie qui s'attaque à la physiopathologie sous-jacente des troubles liés au corps de Lewy tels que la démence à corps de Lewy pour modifier le cours de la progression de la maladie.

Contexte des études sur l'Ambroxol : L'Ambroxol est un expectorant disponible en vente libre dans plus de 50 pays depuis plus de 30 ans. Le laboratoire Mahuran a identifié Ambroxol en criblant une bibliothèque de composés en tant qu'agent stabilisant la GCase de type sauvage (normale). En stabilisant la GCase, Ambroxol est capable d'augmenter considérablement la protéine et l'activité de la GCase dans les fibroblastes normaux et de la maladie de Gaucher à des doses de 10 µM. Ambroxol peut également augmenter la GCase dans des cultures neuronales de souris normales à plus de 150 % de la normale à une dose de 30 µM. Ambroxol a une bonne lipophilicité (cLogP = 2,8) et une faible surface polaire (PSA 58 Å2), prédisant une bonne pénétration dans le SNC. Des études non publiées réalisées par la société ExSAR démontrent que dans des expériences à doses uniques et multiples chez des rats, Ambroxol a traversé rapidement le cerveau et a présenté des rapports de concentration cerveau/plasma supérieurs à 10, indiquant une pénétration exceptionnelle dans le SNC. Dans des études pilotes, Ambroxol s'est avéré efficace pour améliorer la fonction GCase chez l'homme. Dans un essai visant la maladie de Gaucher non neurologique, 12 patients ont reçu 150 mg/jour pendant 6 mois, et tous sauf un ont présenté une amélioration mesurable. La meilleure réponse a été observée chez le patient le plus léger (qui a reçu 3 mg/kg/jour), suggérant qu'Ambroxol était sous-dosé. Ambroxol a également été administré à trois patients japonais atteints de la maladie de Gaucher atteints d'une maladie neurologique grave, à raison de 1 000 à 3 000 mg/jour pendant 12 à 31 mois. Ces patients ont présenté une amélioration de la fréquence des crises et des symptômes neurologiques ; un patient a retrouvé la capacité de s'asseoir sans soutien et de marcher. Il est important de noter que dans une étude récente sur Ambroxol chez 18 patients atteints de la maladie de Parkinson, les auteurs ont observé une augmentation de 35 % des taux de protéine GCase dans le LCR à une dose quotidienne de 1 260 mg sans effets indésirables graves.

Sécurité : Ambroxol a un excellent dossier de sécurité et a été étudié chez plus de 15 000 patients dans plus de 100 essais. Ambroxol est vendu sans ordonnance dans une grande partie du monde comme expectorant à des doses de 75 à 120 mg/jour. Ambroxol est considéré comme si sûr qu'il est approuvé pour une utilisation intraveineuse chez les femmes enceintes à une dose de 1000 mg/jour IV (15 mg/kg) pour améliorer la maturation pulmonaire fœtale avant l'accouchement prématuré. Des essais cliniques sur plus de 390 femmes enceintes ont été réalisés avec des doses allant jusqu'à 3 000 mg par jour et 1 300 mg/jour pendant 33 jours maximum. Les nouveau-nés gravement malades ont également reçu des doses pouvant atteindre 30 mg/kg en cas de détresse respiratoire. Le fait qu'Ambroxol ait été utilisé à des doses très élevées chez les femmes enceintes et les nouveau-nés suggère que ces doses sont sans danger.

Résumé du projet : Il s'agit d'une étude de preuve de principe randomisée, contrôlée par placebo et à double insu visant à déterminer si le médicament Ambroxol (dose : 1 350 mg/jour) est sûr, bien toléré et augmentera les taux de GCase dans le LCR et le plasma des patients diagnostiqués avec probable démence à corps de Lewy (LBD). De plus, il a été démontré que l'augmentation des niveaux de l'enzyme β-glucocérébrosidase (GCase) et la baisse des niveaux de la protéine α-synucléine améliorent la cognition chez les modèles murins. Par conséquent, l'objectif secondaire sera d'étudier si Ambroxol améliorera les symptômes cognitifs chez les patients diagnostiqués avec la démence à corps de Lewy (LBD). Il s'agira d'un essai de 52 semaines d'Ambroxol chez 15 patients diagnostiqués avec une LBD probable. Les patients subiront une évaluation clinique, neuropsychologique et de neuroimagerie tout au long de l'étude pour évaluer les changements. Ambroxol n'a jamais été examiné chez les patients LBD; cependant, des essais de thérapie chaperon pharmacologique ont été suggérés dans une revue récente de la revue "The Proceedings of the National Academy of Sciences". Le succès de cet essai accélérera considérablement le développement de thérapies pour les maladies neurodégénératives. Cette proposition décrit une cible pharmacologique complètement nouvelle pour LBD, à savoir l'enzyme GCase. Les enquêteurs proposent également une thérapie complètement nouvelle utilisant le médicament Ambroxol, un agent considéré comme suffisamment sûr pour être administré aux femmes enceintes, qui a amélioré la fonction GCase dans des études pilotes chez l'homme. Cette stratégie pourrait stabiliser la pathologie sous-jacente de la démence à corps de Lewy ; cela pourrait permettre aux patients d'aller mieux. De plus, la réaffectation d'un médicament existant avec un excellent dossier de sécurité réduira considérablement le temps nécessaire pour généraliser cette thérapie, ce qui nous permettra de sauter le processus de développement de médicaments qui dure normalement des décennies.