Ambroxol als een nieuwe ziektemodificerende behandeling voor Lewy Body Dementie

De toenemende prevalentie van dementie vormt een ernstige bedreiging voor ons medisch systeem en onze samenleving. Ongeveer 500.000 Canadezen lijden aan dementie en dit aantal zal de komende 20 jaar stijgen tot meer dan 1 miljoen. Dementie kost onze economie nu al 15 miljard dollar per jaar. Hoewel een groot deel van de focus van dementie op de ziekte van Alzheimer ligt, suggereren autopsiestudies dat tot 30% van de dementie te wijten is aan ziekten die worden veroorzaakt door abnormale ophoping van alfa-synucleïne (Synucleinopathieën). In gezonde hersenen speelt alfa-synucleïne een aantal belangrijke rollen, vooral in het proces waarmee hersencellen (neuronen) communiceren. Wanneer alfa-synucleïne zich echter abnormaal ophoopt tot klonten in de neuronen, vormt het Lewy-lichaampjes. Als gevolg hiervan zullen uiteindelijk hersenneuronen afsterven, wat wijdverbreide schade aan specifieke hersengebieden veroorzaakt.

Tot de jaren '80 werd gedacht dat corticale Lewy-lichaampjes relatief zeldzaam waren. Met verbeterde alfa-synucleïne-immunokleuringstechnieken worden Lewy-body-dementie nu echter erkend als de op een na meest voorkomende neurodegeneratieve dementie, na de ziekte van Alzheimer. Lewy body-gerelateerde aandoeningen omvatten idiopathische ziekte van Parkinson (PD), dementie door de ziekte van Parkinson (PDD) en Lewy Body Dementie (LBD). Bij LBD wordt alfa-synucleïne-accumulatie gevonden in de hersenstam, limbische en neocorticale gebieden, wat aanleiding geeft tot autonome, cognitieve en motorische stoornissen.

Cognitieve symptomen: progressieve cognitieve achteruitgang begint meestal vroeg in het ziekteverloop, voorafgaand aan parkinsonisme, maar volgens consensus kan de ontwikkeling van motorische symptomen tot 1 jaar volgen. Verminderde cognitieve domeinen omvatten uitvoerende en visueel-ruimtelijke functies, aandacht en kortetermijngeheugen. Patiënten kunnen bijvoorbeeld moeite hebben met multitasken, gesprekken volgen, periodes van staren en een verstoorde stroom van ideeën. Met betrekking tot het kortetermijngeheugen ervaren patiënten met LBD een stoornis in het ophalen van geheugen, wat kan worden verbeterd door cueing, wat in tegenstelling is tot geheugencodering die wordt gezien bij AD. De vroege aanwezigheid van terugkerende visuele hallucinaties komt ook vaak voor bij patiënten met LBD en is daarom diagnostisch nuttig. Later in het verloop van de ziekte kunnen wanen ontstaan ​​die aanleiding geven tot paranoia.

Motorische symptomen: Parkinson-motorische symptomen bij LBD zijn vaak symmetrisch, waarbij bradykinesie en loopstoornissen vaker voorkomen dan tremor in rust. Belangrijk is dat patiënten met LBD vaak een beperkte of geen respons vertonen op typische farmacologische interventies bij de ziekte van Parkinson, zoals levodopa/carbidopa. LBD-patiënten vertonen echter een verminderde activiteit van de dopaminetransporter bij beeldvorming met computertomografie met enkelvoudige fotonenemissie (SPECT) of positronemissietomografie (PET).

Andere geassocieerde symptomen kunnen zijn: verlies van reukvermogen, autonome disfunctie (d.w.z. neurogene orthostatische hypotensie, constipatie, neurogene urinaire frequentie en aandrang), hoge gevoeligheid voor medicijnen en snelle oogbewegingen slaapgedragsstoornis die typisch door een slaappartner wordt gerapporteerd als schoppen, slaan, schreeuwen en dromen uitbeelden.

Mechanisme voor het richten op Lewy-lichaampjes: een potentieel doelwit voor ziektemodificerende behandeling is het enzym β-Glucocerebrosidase (GCase; gennaam GBA1). Glucocerebrosidase (GCase) is een afbrekend enzym dat zich in een subcellulair compartiment, het lysosoom genaamd, bevindt en een neutraal glycolipide, glucocerebroside, splitst dat aanwezig is in het plasmamembraan van de meeste cellen. GCase is nauw verbonden met de ziekte van Parkinson - een Lewy body-gerelateerde aandoening. Een "asymptomatische drager" zijn van een GCase-mutatie is momenteel de hoogste genetische risicofactor voor de ziekte van Parkinson, de ziekte van Parkinson en Lewy Body Dementie, waarbij sommige onderzoeken suggereren dat tot 1/3 van de patiënten mutaties draagt. Verlagingen van de GCase-activiteit spelen hoogstwaarschijnlijk ook een rol bij de sporadische ziekte van Parkinson, aangezien deze patiënten lagere niveaus van GCase in hun hersenen en hersenvocht hebben, zelfs als ze geen mutant GCase-allel dragen. Laboratoriumstudies hebben een direct verband aangetoond tussen GCase-activiteit en accumulatie van alfa-synucleïne. In gekweekte cellen resulteert verlies van GCase in accumulatie van α-synucleïne en dit proces wordt op zichzelf teruggevoerd, waarbij overexpressie van α-synucleïne de GCase-functie verder remt en toenemende GCase-expressie α-synucleïne vermindert. Bovendien resulteert het genetisch of farmacologisch verminderen van GCase in dierstudies in verhoogde α-synucleïne-aggregaten. Opmerkelijk is dat het tot overexpressie brengen van GCase in de hersenen van een muismodel met de ziekte van Parkinson α-synucleïne vermindert en de cognitie verbetert. Alles bij elkaar genomen, suggereren deze bevindingen dat het verhogen van GCase-niveaus een therapie zou kunnen zijn die de onderliggende pathofysiologie van Lewy body-gerelateerde aandoeningen zoals Lewy Body-dementie aanpakt om het verloop van de ziekteprogressie te wijzigen.

Achtergrond van Ambroxol-onderzoeken: Ambroxol is een slijmoplossend middel dat al meer dan 30 jaar vrij verkrijgbaar is in meer dan 50 landen. Het Mahuran Lab identificeerde Ambroxol door een bibliotheek van verbindingen te screenen als een middel dat wildtype (normaal) GCase stabiliseert. Door GCase te stabiliseren, kan Ambroxol het GCase-eiwit en de activiteit in normale fibroblasten en fibroblasten van de ziekte van Gaucher aanzienlijk verhogen bij doses van 10 µM. Ambroxol kan GCase ook verhogen in normale muizenneuronenculturen tot meer dan 150% van normaal bij een dosis van 30 µM. Ambroxol heeft een goede lipofiliciteit (cLogP = 2,8) en een laag polair oppervlak (PSA 58 Å2), wat een goede CZS-penetratie voorspelt. Niet-gepubliceerde onderzoeken uitgevoerd door ExSAR Corporation tonen aan dat Ambroxol bij experimenten met enkelvoudige en meervoudige doses bij ratten snel de hersenen binnendrong en concentratieverhoudingen tussen hersenen en plasma vertoonde van meer dan 10, wat wijst op een uitstekende CZS-penetratie. In pilootstudies was Ambroxol effectief in het verbeteren van de GCase-functie bij mensen. In een onderzoek gericht op de niet-neurologische ziekte van Gaucher kregen 12 patiënten 150 mg/dag gedurende 6 maanden, en op één na vertoonden alle patiënten enige meetbare verbetering. De beste respons was bij de lichtste patiënt (die 3 mg/kg/dag kreeg), wat suggereert dat Ambroxol ondergedoseerd was. Ambroxol is ook toegediend aan drie patiënten met de Japanse ziekte van Gaucher met een ernstige neurologische aandoening, met 1000-3000 mg/dag gedurende 12-31 maanden. Deze patiënten hadden verbeteringen in de aanvalsfrequentie en neurologische symptomen; één patiënt herwon het vermogen om zonder ondersteuning te zitten en te lopen. Belangrijk is dat in een recente studie van Ambroxol bij 18 patiënten met de ziekte van Parkinson, de auteurs een toename van 35% van CSF GCase-eiwitniveaus waarnamen bij een dagelijkse dosis van 1260 mg zonder ernstige bijwerkingen.

Veiligheid: Ambroxol heeft een uitstekende staat van dienst op het gebied van veiligheid en is onderzocht bij >15.000 patiënten in meer dan 100 onderzoeken. Ambroxol wordt in een groot deel van de wereld zonder recept verkocht als slijmoplossend middel in doses van 75-120 mg/dag. Ambroxol wordt als zo veilig beschouwd dat het is goedgekeurd voor intraveneus gebruik bij zwangere vrouwen in een dosis van 1000 mg/dag IV (15 mg/kg) om de foetale longrijping vóór vroeggeboorte te verbeteren. Klinische onderzoeken bij meer dan 390 zwangere vrouwen zijn uitgevoerd met doses tot 3000 mg op één dag en 1300 mg/dag gedurende maximaal 33 dagen. Ernstig zieke pasgeborenen hebben ook doses tot 30 mg/kg gekregen voor ademnood. Het feit dat Ambroxol in zeer hoge doses is gebruikt bij zwangere vrouwen en pasgeborenen, suggereert dat deze doses veilig zijn.

Samenvatting van het project: Dit is een proof of principle gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie waarin wordt onderzocht of het medicijn Ambroxol (dosis: 1350 mg/dag) veilig is, goed wordt verdragen en de GCase-waarden in het CSF en plasma van patiënten met de diagnose waarschijnlijk Lewy Body Dementie (LBD). Bovendien is aangetoond dat verhoogde niveaus van het enzym β-glucocerebrosidase (GCase) en lagere niveaus van het eiwit α-synucleïne beide de cognitie in muismodellen verbeteren. Daarom zal het secundaire doel zijn om te onderzoeken of Ambroxol de cognitieve symptomen zal verbeteren bij patiënten met de diagnose Lewy Body Dementie (LBD). Dit wordt een 52 weken durende proef met Ambroxol bij 15 patiënten met de diagnose waarschijnlijke LBD. Patiënten ondergaan tijdens het onderzoek klinische, neuropsychologische en neuroimaging-beoordelingen om veranderingen te beoordelen. Ambroxol is nooit onderzocht bij LBD-patiënten; er zijn echter proeven met farmacologische chaperonne-therapie voorgesteld in een recent overzicht in het tijdschrift "The Proceedings of the National Academy of Sciences". Een succesvol resultaat van deze proef zal de ontwikkeling van therapieën voor neurodegeneratieve ziekten aanzienlijk versnellen. Dit voorstel schetst een volledig nieuw farmacologisch doelwit voor LBD, namelijk het GCase-enzym. De onderzoekers stellen ook een volledig nieuwe therapie voor met behulp van het medicijn Ambroxol, een middel dat veilig genoeg wordt geacht om aan zwangere vrouwen te geven, dat de GCase-functie heeft verbeterd in pilotstudies bij mensen. Deze strategie zou de onderliggende pathologie van Lewy Body Dementie kunnen stabiliseren; het zou patiënten in staat kunnen stellen beter te worden. Bovendien zal het herbestemmen van een bestaand medicijn met een uitstekende staat van dienst op het gebied van veiligheid de tijd aanzienlijk verkorten om deze therapie algemeen te gebruiken, waardoor we het normaliter tientallen jaren durende ontwikkelingsproces van geneesmiddelen kunnen overslaan.