레비 소체 치매에 대한 새로운 질병 수정 치료제로서의 암브록솔

치매 유병률의 증가는 우리 의료 시스템과 사회에 심각한 위협이 되고 있습니다. 약 500,000명의 캐나다인이 치매에 영향을 받고 있으며 이 숫자는 향후 20년 내에 100만 명 이상으로 증가할 것입니다. 치매는 이미 우리 경제에 연간 150억 달러의 비용을 발생시킵니다. 치매의 초점은 대부분 알츠하이머병에 있지만, 부검 연구에 따르면 치매의 최대 30%는 비정상적인 알파-시누클레인 축적(시누클레인 병증)으로 인한 질병 때문인 것으로 나타났습니다. 건강한 뇌에서 알파-시누클레인은 특히 뇌 세포(뉴런)가 통신하는 과정에서 여러 가지 중요한 역할을 합니다. 그러나 알파-시누클레인이 뉴런 내부의 덩어리로 비정상적으로 축적되면 루이체를 형성합니다. 결과적으로 뇌 뉴런이 죽어 특정 뇌 영역에 광범위한 손상을 입힐 것입니다.

1980년대까지 피질 레비소체는 상대적으로 드문 것으로 생각되었습니다. 그러나 개선된 알파-시누클레인 면역염색 기술로 인해 레비소체 치매는 이제 알츠하이머병 다음으로 가장 흔한 신경퇴행성 치매로 인식되고 있습니다. 레비 소체 관련 장애에는 특발성 파킨슨병(PD), 파킨슨병 치매(PDD) 및 레비 소체 치매(LBD)가 포함됩니다. LBD에서 알파-시누클레인 축적은 뇌간, 변연계 및 신피질 영역에서 발견되어 자율신경, 인지 및 운동 장애를 일으킵니다.

인지 증상: 진행성 인지 감퇴는 일반적으로 파킨슨병에 앞서 질병 초기에 시작되지만 합의에 따라 최대 1년까지 운동 징후의 발달을 따를 수 있습니다. 손상된 인지 영역에는 실행 및 시각-공간 기능, 주의력 및 단기 기억이 포함됩니다. 예를 들어, 환자는 멀티태스킹, 대화 따라가기, 쳐다보는 에피소드, 생각의 혼란스러운 흐름에 어려움을 겪을 수 있습니다. 단기 기억과 관련하여, LBD 환자는 기억 검색에 장애를 경험하며, 이는 알츠하이머병에서 보이는 기억 부호화와 대조적으로 단서를 통해 개선될 수 있습니다. 재발성 시각적 환각의 초기 존재는 또한 LBD 환자에서 일반적이므로 진단적으로 유용합니다. 병의 후기에는 편집증을 일으키는 망상이 나타날 수 있습니다.

운동 증상: LBD의 파킨슨병 운동 징후는 종종 대칭적이며, 안정 시 떨림보다 운동완서 및 보행 장애가 더 흔합니다. 중요한 것은 LBD 환자는 종종 레보도파/카비도파와 같은 전형적인 파킨슨병 약리학적 개입에 대해 제한적 반응을 보이거나 반응을 보이지 않는다는 것입니다. 그러나 LBD 환자는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 또는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상에서 감소된 도파민 수송체 활성을 나타냅니다.

기타 관련 증상으로는 후각 상실, 자율 신경 기능 장애(즉, 신경성 기립성 저혈압, 변비, 신경성 빈뇨 및 절박뇨), 약물에 대한 높은 민감성 및 급속 안구 운동 수면 행동 장애는 일반적으로 수면 파트너가 발로 차고, 주먹으로 때리고, 고함을 지르고 꿈을 꾸는 것으로 보고됩니다.

Lewy 소체를 표적으로 하는 메커니즘: 질병 수정 치료를 위한 잠재적인 표적은 효소 β-Glucocerebrosidase(GCase; 유전자 이름 GBA1)입니다. 글루코세레브로시다제(GCase)는 리소좀이라고 하는 세포하 구획에 상주하는 분해 효소로, 대부분 세포의 원형질막에 존재하는 중성 당지질인 글루코세레브로사이드를 절단합니다. GCase는 루이소체 관련 장애인 파킨슨병과 밀접한 관련이 있습니다. GCase 돌연변이의 "무증상 보균자"가 되는 것은 현재 파킨슨병, 파킨슨병 치매 및 루이 소체 치매에 대한 가장 높은 유전적 위험 요소이며 일부 연구에서는 최대 1/3의 환자가 돌연변이를 가지고 있다고 제안합니다. GCase 활동의 감소는 산발성 파킨슨병에서도 역할을 할 가능성이 가장 높습니다. 이러한 환자는 돌연변이 GCase 대립유전자를 가지고 있지 않은 경우에도 뇌와 뇌척수액에서 GCase 수치가 낮기 때문입니다. 실험실 연구는 GCase 활성과 α-시누클레인 축적 사이의 직접적인 연관성을 입증했습니다. 배양된 세포에서 GCase의 손실은 α-시누클레인 축적을 초래하고 이 과정은 α-시누클레인의 과발현으로 GCase 기능을 추가로 억제하고 GCase 발현을 증가시켜 α-시누클레인을 감소시키면서 자체적으로 피드백됩니다. 또한, 동물 연구에서 유전학적 또는 약리학적으로 GCase를 감소시키면 α-시누클레인 응집체가 증가합니다. 놀랍게도, 파킨슨병 마우스 모델의 뇌에서 GCase를 과발현하면 α-시누클레인이 감소하고 인지 기능이 향상됩니다. 종합하면, 이러한 결과는 GCase 수치를 높이는 것이 질병 진행 과정을 수정하기 위해 Lewy Body 치매와 같은 Lewy Body 관련 장애의 근본적인 병태생리학을 다루는 치료법이 될 수 있음을 시사합니다.

Ambroxol 연구의 배경: Ambroxol은 30년 이상 50개 이상의 국가에서 처방 없이 구입할 수 있는 거담제입니다. Mahuran Lab은 야생형(정상) GCase를 안정화시키는 제제로서 화합물 라이브러리를 스크리닝하여 Ambroxol을 확인했습니다. GCase를 안정화함으로써 Ambroxol은 10μM 용량에서 정상 및 고셔병 섬유아세포에서 GCase 단백질과 활성을 현저하게 증가시킬 수 있습니다. Ambroxol은 또한 30μM 용량에서 정상적인 마우스 신경 세포 배양에서 GCase를 정상의 150% 이상까지 증가시킬 수 있습니다. Ambroxol은 좋은 친유성(cLogP = 2.8)과 낮은 극성 표면적(PSA 58 Å2)을 가지고 있어 좋은 CNS 침투를 예측합니다. ExSAR Corporation에서 수행한 미발표 연구에서는 쥐를 대상으로 한 단일 및 다중 투여 실험에서 Ambroxol이 빠르게 뇌로 침투했으며 뇌 대 혈장 농도 비율이 10보다 큰 것으로 나타나 뛰어난 CNS 침투를 나타냅니다. 파일럿 연구에서 Ambroxol은 인간의 GCase 기능을 개선하는 데 효과적이었습니다. 비신경학적 고셔병을 목표로 한 시험에서 12명의 환자가 6개월 동안 150mg/일을 투여받았고 한 명을 제외한 모든 환자가 측정 가능한 개선을 보였습니다. 가장 좋은 반응은 가장 가벼운 환자(3mg/kg/일 투여)에서 나타났으며, 이는 Ambroxol이 과소 투여되었음을 나타냅니다. Ambroxol은 또한 중증 신경계 질환이 있는 3명의 일본 고셔병 환자에게 12-31개월 동안 1000-3000mg/일로 투여되었습니다. 이 환자들은 발작 빈도와 신경학적 증상이 개선되었습니다. 한 환자는 지지 없이 앉거나 걸을 수 있는 능력을 되찾았습니다. 중요한 것은 18명의 파킨슨병 환자를 대상으로 한 Ambroxol의 최근 연구에서 저자는 심각한 부작용 없이 CSF GCase 단백질 수준이 1260mg의 일일 용량에서 35% 증가한 것을 관찰했습니다.

안전성: Ambroxol은 우수한 안전성 기록을 보유하고 있으며 100건 이상의 시험에서 >15,000명의 환자를 대상으로 연구되었습니다. Ambroxol은 75-120mg/일의 용량으로 거담제로 전 세계 많은 곳에서 처방전 없이 판매됩니다. Ambroxol은 조산 전 태아 폐 성숙을 개선하기 위해 1000mg/일 IV(15mg/kg)의 용량으로 임신한 여성에게 정맥 내 사용이 승인될 정도로 안전한 것으로 간주됩니다. 390명 이상의 임산부를 대상으로 하루에 최대 3000mg, 최대 33일 동안 하루에 1300mg의 용량을 사용하여 임상 시험을 수행했습니다. 위독한 신생아에게도 호흡곤란을 위해 30mg/kg의 고용량을 투여했습니다. Ambroxol이 임산부와 신생아에게 매우 높은 용량으로 사용되었다는 사실은 이러한 용량이 안전하다는 것을 시사합니다.

프로젝트 요약: 이것은 Ambroxol 약물(용량: 1350mg/일)이 안전하고 내약성이 우수하며 CSF 및 혈장에서 GCase 수치를 높일 수 있는지 여부를 조사하는 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 연구의 원리 증명입니다. Lewy Body Dementia (LBD) 가능성이 있습니다. 또한 효소 β-glucocerebrosidase(GCase) 수치 증가와 단백질 α-시누클레인 수치 감소는 마우스 모델에서 인지 능력을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 따라서 두 번째 목표는 Ambroxol이 Lewy Body Dementia(LBD)로 진단된 환자의 인지 증상을 개선하는지 여부를 조사하는 것입니다. 이것은 가능성 있는 LBD로 진단된 15명의 환자에서 Ambroxol의 52주 시험이 될 것입니다. 환자는 변화를 평가하기 위해 연구 전반에 걸쳐 임상적, 신경심리학적 및 신경영상 평가를 받게 됩니다. Ambroxol은 LBD 환자에서 검사된 적이 없습니다. 그러나 약리학적 샤페론 요법에 대한 시도가 "The Proceedings of the National Academy of Sciences" 저널의 최근 리뷰에서 제안되었습니다. 이 시험의 성공적인 결과는 신경퇴행성 질환 치료제 개발을 크게 가속화할 것입니다. 이 제안은 LBD, 즉 GCase 효소에 대한 완전히 새로운 약리학적 표적을 설명합니다. 연구자들은 또한 임신한 여성에게 충분히 안전한 것으로 간주되는 약물인 Ambroxol을 사용하여 완전히 새로운 치료법을 제안했으며, 이는 인간에 대한 파일럿 연구에서 GCase 기능을 개선했습니다. 이 전략은 Lewy Body Dementia의 기본 병리를 안정화시킬 수 있습니다. 환자가 나아질 수 있습니다. 또한 안전성 기록이 우수한 기존 약물을 용도 변경하면 이 치료법을 일반화하는 데 걸리는 시간이 크게 단축되어 일반적으로 수십 년이 걸리는 약물 개발 과정을 뛰어넘을 수 있습니다.