Az ambroxol, mint új betegségmódosító kezelés a Lewy-testes demencia kezelésére

A demencia növekvő elterjedése komoly veszélyt jelent egészségügyi rendszerünkre és társadalmunkra. Körülbelül 500 000 kanadai szenved demenciában, és ez a szám több mint 1 millióra fog emelkedni a következő 20 évben. A demencia már most is évi 15 milliárd dollárjába kerül gazdaságunknak. Míg a demencia nagy része az Alzheimer-kóron van, a boncolási vizsgálatok azt sugallják, hogy a demencia akár 30%-a az abnormális alfa-synuclein-felhalmozódás (synucleinopathiák) által okozott betegségeknek köszönhető. Az egészséges agyban az alfa-synuclein számos fontos szerepet játszik, különösen az agysejtek (neuronok) kommunikációjában. Amikor azonban az alfa-synuclein rendellenesen csomókká halmozódik fel a neuronokban, Lewy-testeket képez. Végül ennek eredményeként az agyi neuronok elpusztulnak, és széles körű károsodást okozva bizonyos agyi régiókban.

Az 1980-as évekig a kérgi Lewy-testek viszonylag ritkáknak számítottak. A továbbfejlesztett alfa-synuclein immunfestési technikákkal azonban a Lewy-testes demenciákat az Alzheimer-kór után a második leggyakoribb neurodegeneratív demenciának tekintik. A Lewy-testtel kapcsolatos rendellenességek közé tartozik az idiopátiás Parkinson-kór (PD), a Parkinson-kóros demencia (PDD) és a Lewy-test demencia (LBD). Az LBD-ben az alfa-szinuclein felhalmozódása az agytörzsben, a limbikus és a neokortikális régiókban található, ami autonóm, kognitív és motoros károsodásokhoz vezet.

Kognitív tünetek: A progresszív kognitív hanyatlás jellemzően a betegség korai szakaszában kezdődik, a parkinsonizmust megelőzően, de konszenzus szerint akár 1 évig is követheti a motoros jelek kialakulását. A károsodott kognitív tartományok közé tartoznak a végrehajtó és vizuális-térbeli funkciók, a figyelem és a rövid távú memória. Például a betegeknek nehézségei lehetnek a többfeladatos munkavégzésben, a beszélgetések követésében, a bámulás epizódjaiban és a zavart ötletek áramlásában. Ami a rövid távú memóriát illeti, az LBD-ben szenvedő betegek memória-visszakeresési károsodást tapasztalnak, amely cueing segítségével javítható, ami ellentétben áll az AD-ben tapasztalt memóriakódolással. Az ismétlődő vizuális hallucinációk korai jelenléte LBD-ben szenvedő betegeknél is gyakori, ezért diagnosztikailag hasznos. A betegség későbbi szakaszában téveszmék jelenhetnek meg, amelyek paranoiát okozhatnak.

Motoros tünetek: Az LBD Parkinson-kóros motoros jelei gyakran szimmetrikusak, a bradykinesia és a járászavarok gyakoribbak, mint a nyugalmi tremor. Fontos, hogy az LBD-ben szenvedő betegek gyakran korlátozott mértékben vagy egyáltalán nem reagálnak a Parkinson-kór tipikus farmakológiai beavatkozására, mint például a levodopa/karbidopa. Az LBD betegek azonban csökkent dopamin transzporter aktivitást mutatnak az egyfoton emissziós számítógépes tomográfia (SPECT) vagy a pozitronemissziós tomográfia (PET) képalkotás során.

Egyéb kapcsolódó tünetek lehetnek: szaglás elvesztése, autonóm diszfunkció (pl. neurogén ortosztatikus hipotenzió, székrekedés, neurogén vizelési gyakoriság és sürgősség), a gyógyszerekre való nagy érzékenység és a gyors szemmozgású alvási viselkedészavar, amelyről az alváspartnerek jellemzően rugdosásként, ütésként, kiabálásként és álmaik eljátszásaként számolnak be.

A Lewy-testek célba juttatásának mechanizmusa: A betegségmódosító kezelés lehetséges célpontja a β-glükocerebrozidáz enzim (GCase; GBA1 génnév). A glükocerebrozidáz (GCase) egy lebontó enzim, amely a lizoszómának nevezett szubcelluláris kompartmentben található, és a legtöbb sejt plazmamembránjában jelenlévő semleges glikolipidet, a glükocerebrozidot hasítja. A GCase szorosan összefügg a Parkinson-kórral – egy Lewy-testtel kapcsolatos rendellenességgel. A GCase-mutáció „tünetmentes hordozója” jelenleg a Parkinson-kór, a Parkinson-kóros demencia és a Lewy-test-demencia legmagasabb genetikai kockázati tényezője, egyes tanulmányok szerint a betegek akár 1/3-a is hordoz mutációt. A GCase aktivitás csökkenése valószínűleg szerepet játszik a szórványos Parkinson-kórban is, mivel ezeknek a betegeknek az agyában és a cerebrospinális folyadékban alacsonyabb a GCase szintje, még akkor is, ha nem hordoznak mutáns GCase allélt. Laboratóriumi vizsgálatok kimutatták, hogy közvetlen kapcsolat van a GCase aktivitása és az α-synuclein felhalmozódása között. A tenyésztett sejtekben a GCase elvesztése α-synuclein felhalmozódását eredményezi, és ez a folyamat önmagában táplálkozik, az α-synuklein túlzott expressziója tovább gátolja a GCase funkciót, és a növekvő GCase expresszió csökkenti az α-synukleint. Ezenkívül a GCase genetikai vagy farmakológiai csökkentése állatkísérletekben megnövekedett α-synuclein aggregátumot eredményez. Figyelemre méltó, hogy a Parkinson-kórban szenvedő egérmodell agyában a GCase túlzott expressziója csökkenti az α-szinukleint és javítja a megismerést. Összességében ezek az eredmények azt sugallják, hogy a GCase-szintek növelése olyan terápia lehet, amely a Lewy-testtel összefüggő rendellenességek, például a Lewy-testes demencia mögöttes patofiziológiájával foglalkozik, hogy módosítsa a betegség progressziójának lefolyását.

Az ambroxol-tanulmányok háttere: Az ambroxol egy köptetőszer, amely több mint 50 országban kapható vény nélkül több mint 30 éve. A Mahuran Lab úgy azonosította az ambroxolt, hogy egy vegyületkönyvtárat szűrt a vad típusú (normál) GCase-t stabilizáló szerként. A GCase stabilizálásával az Ambroxol 10 µM dózisban jelentősen növeli a GCase fehérjét és aktivitását normál és Gaucher-kóros fibroblasztokban. Az ambroxol 30 µM dózis mellett a normál egér neuronkultúrákban a GCase-t a normál érték több mint 150%-ára növelheti. Az ambroxol jó lipofilitású (cLogP = 2,8) és alacsony poláris felülettel rendelkezik (PSA 58 Å2), ami jó központi idegrendszeri penetrációt jelez előre. Az ExSAR Corporation által végzett nem publikált tanulmányok azt mutatják, hogy patkányokon végzett egyszeri és többszörös dózisú kísérletekben az ambroxol gyorsan átjutott az agyba, és 10-nél nagyobb agy/plazma koncentráció arányt mutatott ki, ami kiemelkedő központi idegrendszeri behatolást jelez. A kísérleti vizsgálatokban az Ambroxol hatékonyan javította a GCase funkciót emberekben. Egy nem neurológiai Gaucher-kórra irányuló vizsgálatban 12 beteg kapott 6 hónapon keresztül napi 150 mg-ot, és egy kivételével mindegyiknél volt mérhető javulás. A legjobb válasz a legkönnyebb betegnél volt (aki 3 mg/ttkg/napot kapott), ami arra utal, hogy az Ambroxol alul adagolt. Az ambroxolt három súlyos idegrendszeri betegségben szenvedő japán Gaucher-kóros betegnek is beadták 1000-3000 mg/nap adagban 12-31 hónapon keresztül. Ezeknél a betegeknél javult a rohamok gyakorisága és a neurológiai tünetek; egy beteg visszanyerte a képességét, hogy támasz nélkül üljön és járjon. Fontos, hogy egy nemrégiben, 18 Parkinson-kórban szenvedő betegen végzett Ambroxol-vizsgálatban a szerzők 35%-os növekedést figyeltek meg a CSF GCase fehérje szintjében 1260 mg-os napi adag mellett, súlyos mellékhatások nélkül.

Biztonság: Az ambroxol biztonságossági rekordja kiváló, és több mint 100 vizsgálatban több mint 15 000 betegen vizsgálták. Az ambroxolt a világ nagy részén vény nélkül árulják köptetőként 75-120 mg/nap dózisban. Az ambroxolt annyira biztonságosnak tekintik, hogy terhes nőknél intravénás alkalmazásra engedélyezett 1000 mg/nap IV (15 mg/kg) dózisban a magzati tüdő érésének javítása érdekében a koraszülés előtt. Klinikai vizsgálatokat több mint 390 terhes nő bevonásával végeztek, legfeljebb 3000 mg-os adagokkal egy napon, és 1300 mg-os/napi adagokkal 33 napig. A kritikus állapotú újszülöttek 30 mg/kg-os adagot is kaptak légzési nehézségek miatt. Az a tény, hogy az Ambroxolt nagyon nagy dózisokban alkalmazták terhes nőknél és újszülötteknél, arra utal, hogy ezek az adagok biztonságosak.

A projekt összefoglalója: Ez egy elvi bizonyítéka, randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak vizsgálat, amely azt vizsgálja, hogy az Ambroxol gyógyszer (dózis: 1350 mg/nap) biztonságos-e, jól tolerálható-e, és vajon növeli-e a GCase-szintet a cerebrospinalis folyadékban és a plazmában, akiknél diagnosztizáltak: valószínű Lewy-testes demencia (LBD). Ezenkívül kimutatták, hogy a β-glükocerebrozidáz (GCase) enzim megnövekedett szintje és az α-synuclein fehérje alacsonyabb szintje egyaránt javítja a megismerést egérmodellekben. Ezért másodlagos cél annak vizsgálata, hogy az ambroxol javítja-e a kognitív tüneteket a Lewy-testes demenciával (LBD) diagnosztizált betegeknél. Ez egy 52 hetes Ambroxol-vizsgálat lesz 15 olyan betegen, akiknél valószínűsíthető LBD-vel diagnosztizálták. A betegek klinikai, neuropszichológiai és neuroimaging értékelésen esnek át a vizsgálat során a változások értékelése érdekében. Az ambroxolt soha nem vizsgálták LBD-betegeknél; azonban a "The Proceedings of the National Academy of Sciences" folyóiratban egy közelmúltban megjelent áttekintés a farmakológiai chaperon-terápia kipróbálását javasolta. Ennek a kísérletnek a sikeres eredménye nagymértékben felgyorsítja a neurodegeneratív betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek kifejlesztését. Ez a javaslat egy teljesen új farmakológiai célpontot vázol fel az LBD számára, nevezetesen a GCase enzimet. A kutatók egy teljesen újszerű terápiát is javasolnak az Ambroxol gyógyszerrel, egy olyan szerrel, amelyet elég biztonságosnak tartanak ahhoz, hogy terhes nőknek adják, és amely javította a GCase funkciót az embereken végzett kísérleti vizsgálatok során. Ez a stratégia stabilizálni tudná a Lewy-testes demencia mögöttes patológiát; lehetővé teheti a betegek javulását. Ezen túlmenően, egy kiváló biztonsági múlttal rendelkező, meglévő gyógyszer újbóli felhasználása nagymértékben lerövidíti a terápia általános használatba vételének idejét, lehetővé téve számunkra, hogy átugorjuk a több évtizedes gyógyszerfejlesztési folyamatot.