Ambroxol como nuevo tratamiento modificador de la enfermedad para la demencia con cuerpos de Lewy

La creciente prevalencia de la demencia es una grave amenaza para nuestro sistema médico y nuestra sociedad. Cerca de 500 000 canadienses padecen demencia y esta cifra aumentará a más de 1 millón en los próximos 20 años. La demencia ya le cuesta a nuestra economía 15 mil millones de dólares al año. Si bien gran parte del enfoque de la demencia está en la enfermedad de Alzheimer, los estudios de autopsias sugieren que hasta el 30% de la demencia se debe a enfermedades causadas por una acumulación anormal de alfa-sinucleína (sinucleinopatías). En los cerebros sanos, la alfa-sinucleína desempeña varias funciones importantes, especialmente en el proceso mediante el cual se comunican las células cerebrales (neuronas). Sin embargo, cuando la alfa-sinucleína se acumula anormalmente en grupos dentro de las neuronas, forma cuerpos de Lewy. Eventualmente, como resultado, las neuronas cerebrales morirán y causarán un daño generalizado en regiones específicas del cerebro.

Hasta la década de 1980, se pensaba que los cuerpos de Lewy corticales eran relativamente raros. Sin embargo, con técnicas mejoradas de inmunotinción de alfa-sinucleína, las demencias con cuerpos de Lewy ahora se reconocen como la segunda demencia neurodegenerativa más común, después de la enfermedad de Alzheimer. Los trastornos relacionados con los cuerpos de Lewy incluyen la enfermedad de Parkinson idiopática (PD), la demencia por enfermedad de Parkinson (PDD) y la demencia con cuerpos de Lewy (LBD). En LBD, la acumulación de alfa-sinucleína se encuentra en las regiones del tronco encefálico, límbico y neocortical, lo que da lugar a alteraciones autonómicas, cognitivas y motoras.

Síntomas cognitivos: el deterioro cognitivo progresivo generalmente comienza temprano en el curso de la enfermedad antes del parkinsonismo, pero por consenso puede seguir el desarrollo de signos motores hasta 1 año. Los dominios cognitivos deteriorados incluyen funciones ejecutivas y visoespaciales, atención y memoria a corto plazo. Por ejemplo, los pacientes pueden tener dificultades para realizar múltiples tareas, seguir conversaciones, episodios de miradas fijas y flujo perturbado de ideas. Con respecto a la memoria a corto plazo, los pacientes con LBD experimentan un deterioro en la recuperación de la memoria, que puede mejorarse mediante indicaciones, lo que contrasta con la codificación de la memoria que se observa en la EA. La presencia temprana de alucinaciones visuales recurrentes también es común en pacientes con LBD y, por lo tanto, es útil para el diagnóstico. Más adelante en el curso de la enfermedad, pueden presentarse delirios que dan lugar a paranoia.

Síntomas motores: los signos motores parkinsonianos en LBD a menudo son simétricos, siendo más comunes la bradicinesia y las alteraciones de la marcha que el temblor en reposo. Es importante destacar que los pacientes con LBD a menudo mostrarán una respuesta limitada o nula a la intervención farmacológica típica de la enfermedad de Parkinson, como levodopa/carbidopa. Sin embargo, los pacientes con LBD muestran una actividad reducida del transportador de dopamina en la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o en la tomografía por emisión de positrones (PET).

Otros síntomas asociados pueden incluir: pérdida del olfato, disfunción autonómica (es decir, hipotensión ortostática neurogénica, estreñimiento, frecuencia y urgencia urinaria neurogénica), alta sensibilidad a los medicamentos y trastorno del comportamiento del sueño con movimientos oculares rápidos, típicamente informado por un compañero de sueño como patadas, puñetazos, gritos y representación de sus sueños.

Mecanismo para dirigirse a los cuerpos de Lewy: un objetivo potencial para el tratamiento modificador de la enfermedad es la enzima β-glucocerebrosidasa (GCase; nombre del gen GBA1). La glucocerebrosidasa (GCasa) es una enzima degradante que reside en un compartimento subcelular llamado lisosoma y escinde un glicolípido neutro, el glucocerebrósido, presente en la membrana plasmática de la mayoría de las células. GCase está íntimamente relacionado con la enfermedad de Parkinson, un trastorno relacionado con los cuerpos de Lewy. Ser un "portador asintomático" de una mutación de GCasa es actualmente el factor de riesgo genético más alto para la enfermedad de Parkinson, la demencia por enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy, y algunos estudios sugieren que hasta 1/3 de los pacientes portan mutaciones. Es muy probable que las reducciones en la actividad de GCasa también desempeñen un papel en la enfermedad de Parkinson esporádica, ya que estos pacientes tienen niveles más bajos de GCasa en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo, incluso cuando no portan un alelo de GCasa mutante. Los estudios de laboratorio han demostrado una relación directa entre la actividad de GCasa y la acumulación de α-sinucleína. En células cultivadas, la pérdida de GCasa da como resultado la acumulación de α-sinucleína y este proceso se retroalimenta, con la sobreexpresión de α-sinucleína que inhibe aún más la función de GCasa y aumenta la expresión de GCasa reduciendo la α-sinucleína. Además, la reducción genética o farmacológica de GCasa en estudios con animales da como resultado un aumento de los agregados de α-sinucleína. Sorprendentemente, la sobreexpresión de GCasa en el cerebro de un modelo de ratón con enfermedad de Parkinson reduce la α-sinucleína y mejora la cognición. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el aumento de los niveles de GCasa podría ser una terapia que aborde la fisiopatología subyacente de los trastornos relacionados con los cuerpos de Lewy, como la demencia con cuerpos de Lewy, para modificar el curso de la progresión de la enfermedad.

Antecedentes de los estudios de Ambroxol: Ambroxol es un expectorante que ha estado disponible sin receta en más de 50 países durante más de 30 años. Mahuran Lab identificó a Ambroxol mediante la selección de una biblioteca de compuestos como un agente que estabiliza la GCasa de tipo salvaje (normal). Al estabilizar la GCasa, Ambroxol es capaz de aumentar notablemente la proteína y la actividad de la GCasa en fibroblastos normales y con enfermedad de Gaucher a dosis de 10 µM. Ambroxol también puede aumentar la GCasa en cultivos neuronales de ratones normales a más del 150 % de lo normal a una dosis de 30 µM. El ambroxol tiene buena lipofilicidad (cLogP = 2,8) y área de superficie polar baja (PSA 58 Å2), lo que predice una buena penetración en el SNC. Los estudios no publicados realizados por la corporación ExSAR demuestran que en experimentos de dosis única y múltiple en ratas, el ambroxol cruzó rápidamente el cerebro y exhibió proporciones de concentración de cerebro a plasma de más de 10, lo que indica una penetración sobresaliente en el SNC. En estudios piloto, Ambroxol fue eficaz para mejorar la función de GCasa en humanos. En un ensayo dirigido a la enfermedad de Gaucher no neurológica, 12 pacientes recibieron 150 mg/día durante 6 meses y todos menos uno tuvieron una mejoría medible. La mejor respuesta fue en el paciente más ligero (que recibió 3 mg/kg/día), lo que sugiere que el Ambroxol estaba subdosificado. También se administró ambroxol a tres pacientes japoneses con enfermedad de Gaucher con enfermedad neurológica grave, a 1000-3000 mg/día durante 12-31 meses. Estos pacientes tuvieron mejoras en la frecuencia de las convulsiones y los síntomas neurológicos; un paciente recuperó la capacidad de sentarse sin apoyo y caminar. Es importante destacar que, en un estudio reciente de Ambroxol en 18 pacientes con enfermedad de Parkinson, los autores observaron un aumento del 35 % en los niveles de proteína GCasa del LCR a una dosis diaria de 1260 mg sin efectos adversos graves.

Seguridad: Ambroxol tiene un excelente historial de seguridad y se ha estudiado en más de 15 000 pacientes en más de 100 ensayos. El ambroxol se vende sin receta en gran parte del mundo como expectorante en dosis de 75-120 mg/día. El ambroxol se considera tan seguro que está aprobado para uso intravenoso en mujeres embarazadas a una dosis de 1000 mg/día IV (15 mg/kg) para mejorar la maduración pulmonar fetal antes del parto prematuro. Se han realizado ensayos clínicos en más de 390 mujeres embarazadas utilizando dosis de hasta 3000 mg en un día y 1300 mg/día durante un máximo de 33 días. A los recién nacidos gravemente enfermos también se les han administrado dosis de hasta 30 mg/kg para la dificultad respiratoria. El hecho de que Ambroxol se haya utilizado en dosis muy altas en mujeres embarazadas y recién nacidos sugiere que estas dosis son seguras.

Resumen del proyecto: Este es un estudio aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego de prueba de principio que investiga si el medicamento Ambroxol (dosis: 1350 mg/día) es seguro, bien tolerado y elevará los niveles de GCasa en el LCR y el plasma de pacientes diagnosticados con probable demencia con cuerpos de Lewy (LBD). Además, se ha demostrado que el aumento de los niveles de la enzima β-glucocerebrosidasa (GCasa) y la reducción de los niveles de la proteína α-sinucleína mejoran la cognición en modelos de ratones. Por lo tanto, como objetivo secundario será investigar si Ambroxol mejorará los síntomas cognitivos en pacientes diagnosticados con Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL). Este será un ensayo de 52 semanas de Ambroxol en 15 pacientes diagnosticados con LBD probable. Los pacientes se someterán a una evaluación clínica, neuropsicológica y de neuroimagen durante todo el estudio para evaluar los cambios. Ambroxol nunca se ha examinado en pacientes con LBD; sin embargo, se han sugerido ensayos de terapia farmacológica con chaperonas en una revisión reciente en la revista "The Proceedings of the National Academy of Sciences". Un resultado exitoso de este ensayo acelerará en gran medida el desarrollo de terapias para enfermedades neurodegenerativas. Esta propuesta describe un objetivo farmacológico completamente nuevo para LBD, a saber, la enzima GCasa. Los investigadores también proponen una terapia completamente novedosa utilizando el fármaco Ambroxol, un agente considerado lo suficientemente seguro para administrarlo a mujeres embarazadas, que ha mejorado la función de GCasa en estudios piloto en humanos. Esta estrategia podría estabilizar la patología subyacente de la demencia con cuerpos de Lewy; podría permitir que los pacientes mejoren. Además, reutilizar un medicamento existente con un excelente historial de seguridad acortará en gran medida el tiempo necesario para llevar esta terapia al uso general, permitiéndonos saltarnos el proceso de desarrollo de fármacos que normalmente lleva décadas.