Ambroksoli uutena sairautta modifioivana hoitona Lewyn kehon dementiaan

Dementian yleistyminen on vakava uhka lääketieteelliselle järjestelmällemme ja yhteiskunnallemme. Noin 500 000 kanadalaista sairastaa dementiaa, ja tämä määrä nousee yli 1 miljoonaan seuraavien 20 vuoden aikana. Dementia maksaa taloudellemme jo 15 miljardia dollaria vuodessa. Vaikka suuri osa dementiasta keskittyy Alzheimerin tautiin, ruumiinavaustutkimukset viittaavat siihen, että jopa 30 % dementiasta johtuu sairauksista, jotka johtuvat epänormaalista alfa-synukleiinin kertymisestä (synukleinopatiat). Terveissä aivoissa alfa-synukleiinilla on useita tärkeitä rooleja, erityisesti prosessissa, jossa aivosolut (neuronit) kommunikoivat. Kuitenkin, kun alfa-synukleiini kerääntyy epänormaalisti möykkyiksi neuronien sisällä, se muodostaa Lewyn kappaleita. Lopulta aivohermosolut kuolevat aiheuttaen laajaa vahinkoa tietyille aivoalueille.

1980-luvulle asti aivokuoren Lewyn ruumiiden uskottiin olevan suhteellisen harvinaisia. Kuitenkin parannettujen alfa-synukleiini-immunovärjäystekniikoiden ansiosta Lewyn kehon dementiat tunnustetaan nyt toiseksi yleisimmäksi neurodegeneratiiviseksi dementiaksi Alzheimerin taudin jälkeen. Lewyn kehoon liittyviä sairauksia ovat idiopaattinen Parkinsonin tauti (PD), Parkinsonin taudin dementia (PDD) ja Lewyn kehon dementia (LBD). LBD:ssä alfasynukleiinin kertymistä löytyy aivorungosta, limbisista ja neokortikaalialueista, mikä aiheuttaa autonomisia, kognitiivisia ja motorisia häiriöitä.

Kognitiiviset oireet: Progressiivinen kognitiivinen heikkeneminen alkaa tyypillisesti taudin varhaisessa vaiheessa ennen parkinsonismia, mutta yksimielisesti se voi seurata motoristen oireiden kehittymistä jopa vuoden ajan. Heikentyneet kognitiiviset alueet sisältävät toimeenpano- ja visuaaliset spatiaaliset toiminnot, huomion ja lyhytaikaisen muistin. Potilailla voi esimerkiksi olla vaikeuksia suorittaa useita tehtäviä, seurata keskusteluja, tuijottaa jaksoja ja häiriintynyttä ideavirtaa. Mitä tulee lyhytkestoiseen muistiin, LBD-potilaat kokevat muistin haussa heikkenemistä, mitä voidaan parantaa viittauksella, mikä on toisin kuin AD:ssa havaittu muistin koodaus. Toistuvien visuaalisten hallusinaatioiden varhainen esiintyminen on myös yleistä LBD-potilailla ja siksi diagnostisesti hyödyllinen. Myöhemmin taudin aikana voi esiintyä harhaluuloja, jotka aiheuttavat vainoharhaisuutta.

Motoriset oireet: Parkinsonin motoriset oireet LBD:ssä ovat usein symmetrisiä, ja bradykinesia ja kävelyhäiriöt ovat yleisempiä kuin lepovapina. Tärkeää on, että LBD-potilaat osoittavat usein rajoitettua tai ei ollenkaan vastetta tyypilliseen Parkinsonin taudin farmakologiseen interventioon, kuten levodopa/karbidopa. LBD-potilaat osoittavat kuitenkin vähentynyttä dopamiinin kuljettajaaktiivisuutta yhden fotonin emissiotietokonetomografiassa (SPECT) tai positroniemissiotomografiassa (PET).

Muita liittyviä oireita voivat olla: hajuaistin menetys, autonominen toimintahäiriö (esim. neurogeeninen ortostaattinen hypotensio, ummetus, neurogeeninen virtsaamistiheys ja -pakko), korkea herkkyys lääkkeille ja nopeiden silmien liikkeiden unen käyttäytymishäiriö, jonka unikumppani raportoi tyypillisesti potkimisena, lyömisenä, huutamisena ja unelmiensa näyttelemisenä.

Mekanismi Lewyn ruumiisiin kohdistumiseksi: Mahdollinen kohde sairautta modifioivalle hoidolle on β-glukoserebrosidaasientsyymi (GCase; geeninimi GBA1). Glukoserebrosidaasi (GCase) on hajottava entsyymi, joka sijaitsee subsellulaarisessa osastossa, jota kutsutaan lysosomiksi, ja pilkkoo useimpien solujen plasmakalvossa olevan neutraalin glykolipidin, glukoserebrosidin. GCase liittyy läheisesti Parkinsonin tautiin - Lewyn kehoon liittyvään sairauteen. GCase-mutaation "oireeton kantaja" on tällä hetkellä suurin geneettinen riskitekijä Parkinsonin taudille, Parkinsonin taudin dementialle ja Lewy Body Dementialle, ja joidenkin tutkimusten mukaan jopa 1/3 potilaista kantaa mutaatioita. GCase-aktiivisuuden vähenemisellä on todennäköisesti myös rooli satunnaisessa Parkinsonin taudissa, koska näillä potilailla on alhaisempi GCase-taso aivoissa ja aivo-selkäydinnesteessä, vaikka heillä ei olisi mutantti-GCase-alleelia. Laboratoriotutkimukset ovat osoittaneet suoran yhteyden GCase-aktiivisuuden ja a-synukleiinin kertymisen välillä. Viljellyissä soluissa GCasin häviäminen johtaa a-synukleiinin kertymiseen ja tämä prosessi syöttää itseään, jolloin a-synukleiinin yli-ilmentyminen edelleen estää GCase-toimintaa ja lisää GCase-ilmentymistä vähentäen a-synukleiinia. Lisäksi GCasin vähentäminen geneettisesti tai farmakologisesti eläinkokeissa johtaa lisääntyneisiin a-synukleiiniaggregaatteihin. Huomattavaa on, että GCasin yli-ilmentyminen Parkinsonin taudin hiirimallin aivoissa vähentää α-synukleiinia ja parantaa kognitiota. Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että GCase-tasojen lisääminen voisi olla hoitoa, joka käsittelee Lewyn kehoon liittyvien sairauksien, kuten Lewy Body -dementian, taustalla olevaa patofysiologiaa sairauden etenemisen kulkua muuttamaan.

Ambroxol-tutkimusten taustaa: Ambroxol on yskänlääke, joka on ollut reseptivapaana yli 50 maassa yli 30 vuoden ajan. Mahuran Lab tunnisti Ambroxolin seulomalla yhdistekirjaston aineeksi, joka stabiloi villityypin (normaalia) GCasea. Stabiloimalla GCasea Ambroxol pystyy lisäämään huomattavasti GCase-proteiinia ja aktiivisuutta normaaleissa ja Gaucherin taudin fibroblasteissa 10 µM:n annoksilla. Ambroksoli voi myös lisätä GCasea normaaleissa hiiren hermosoluviljelmissä yli 150 %:iin normaalista annoksella 30 µM. Ambroksolilla on hyvä lipofiilisyys (cLogP = 2,8) ja pieni polaarinen pinta-ala (PSA 58 Å2), mikä ennustaa hyvän keskushermoston tunkeutumisen. ExSAR-yhtiön suorittamat julkaisemattomat tutkimukset osoittavat, että rotilla tehdyissä kerta- ja usean annoksen kokeissa ambroksoli tunkeutui nopeasti aivoihin ja osoitti yli 10:n aivojen ja plasman pitoisuuksien suhdetta, mikä osoittaa erinomaisen keskushermoston tunkeutumisen. Pilottitutkimuksissa Ambroxol oli tehokas parantamaan GCase-toimintaa ihmisillä. Ei-neurologiseen Gaucher'n tautiin kohdistuneessa tutkimuksessa 12 potilasta sai 150 mg/vrk kuuden kuukauden ajan, ja kaikilla yhtä lukuun ottamatta oli jonkin verran mitattavissa olevaa paranemista. Paras vaste oli kevyimmällä potilaalla (joka sai 3 mg/kg/vrk), mikä viittaa siihen, että Ambroxol oli aliannostettu. Ambroksolia on myös annettu kolmelle japanilaiselle Gaucherin tautia sairastavalle potilaalle, joilla on vaikea neurologinen sairaus, 1000-3000 mg/vrk 12-31 kuukauden ajan. Näillä potilailla kohtausten esiintymistiheys ja neurologiset oireet paranivat; yksi potilas sai takaisin kyvyn istua ilman tukea ja kävellä. Tärkeää on, että äskettäin tehdyssä Ambroxol-tutkimuksessa 18 Parkinsonin tautia sairastavalla potilaalla tekijät havaitsivat CSF:n GCase-proteiinitasojen nousevan 35 % vuorokausiannoksella 1260 mg ilman vakavia haittavaikutuksia.

Turvallisuus: Ambroksolilla on erinomaiset turvallisuustiedot, ja sitä on tutkittu yli 15 000 potilaalla yli 100 tutkimuksessa. Ambroxolia myydään reseptivapaasti suuressa osassa maailmaa yskänlääkenä 75-120 mg/vrk. Ambroksolia pidetään niin turvallisena, että se on hyväksytty suonensisäiseen käyttöön raskaana oleville naisille annoksena 1000 mg/vrk IV (15 mg/kg) parantamaan sikiön keuhkojen kypsymistä ennen ennenaikaista synnytystä. Yli 390 raskaana olevan naisen kliinisissä tutkimuksissa on käytetty annoksia enintään 3000 mg päivässä ja 1300 mg/vrk enintään 33 päivän ajan. Kriittisesti sairaille vastasyntyneille on annettu jopa 30 mg/kg annoksia hengitysvaikeuksien hoitoon. Se, että Ambroxolia on käytetty erittäin suurina annoksina raskaana oleville naisille ja vastasyntyneille, viittaa siihen, että nämä annokset ovat turvallisia.

Hankkeen yhteenveto: Tämä on todiste periaatteellisesta satunnaistetusta, lumekontrolloidusta kaksoissokkotutkimuksesta, jossa tutkitaan, onko Ambroxol-lääke (annos: 1350 mg/vrk) turvallinen, hyvin siedetty ja nostaako se GCase-tasoja selkäydinnesteessä ja plasmassa potilailla, joilla on diagnosoitu todennäköinen Lewy Body Dementia (LBD). Lisäksi β-glukoserebrosidaasientsyymin (GCase) kohonneiden pitoisuuksien ja α-synukleiiniproteiinin alempien tasojen on molemmat osoitettu parantavan kognitiota hiirimalleissa. Siksi toissijaisena tavoitteena on tutkia, parantaako Ambroxol kognitiivisia oireita potilailla, joilla on diagnosoitu Lewy Body Dementia (LBD). Tämä on 52 viikkoa kestävä Ambroxol-tutkimus 15 potilaalla, joilla on diagnosoitu todennäköinen LBD. Potilaille tehdään kliininen, neuropsykologinen ja neuroimaging-arviointi koko tutkimuksen ajan muutosten arvioimiseksi. Ambroksolia ei ole koskaan tutkittu LBD-potilailla; kuitenkin äskettäisessä katsauksessa "The Proceedings of the National Academy of Sciences" -lehdessä on ehdotettu farmakologisen chaperonihoidon kokeita. Tämän tutkimuksen onnistunut tulos nopeuttaa suuresti hermoston rappeumasairauksien hoitojen kehittämistä. Tämä ehdotus hahmottelee täysin uuden LBD:n farmakologisen kohteen, nimittäin GCase-entsyymin. Tutkijat ehdottavat myös täysin uutta hoitoa, jossa käytetään Ambroxol-lääkettä, jota pidetään riittävän turvallisena raskaana oleville naisille ja joka on parantanut GCase-toimintaa ihmisillä tehdyissä pilottitutkimuksissa. Tämä strategia voisi vakauttaa Lewy Body Dementian taustalla olevan patologian; se saattaa auttaa potilaita paranemaan. Lisäksi olemassa olevan, erinomaisen turvallisuuden saavuttaneen lääkkeen uudelleenkäyttö lyhentää huomattavasti aikaa, joka kuluu tämän hoidon yleiskäyttöön, jolloin voimme ohittaa normaalisti vuosikymmeniä kestävän lääkekehitysprosessin.