Ambroxol als neuartige krankheitsmodifizierende Behandlung für Lewy-Körper-Demenz

Die zunehmende Verbreitung von Demenzerkrankungen ist eine ernsthafte Bedrohung für unser medizinisches System und unsere Gesellschaft. Etwa 500.000 Kanadier sind von Demenz betroffen, und diese Zahl wird in den nächsten 20 Jahren auf über 1 Million steigen. Demenz kostet unsere Wirtschaft bereits 15 Milliarden Dollar pro Jahr. Während ein Großteil des Schwerpunkts der Demenz auf der Alzheimer-Krankheit liegt, deuten Autopsiestudien darauf hin, dass bis zu 30 % der Demenz auf Krankheiten zurückzuführen sind, die durch eine abnormale Ansammlung von Alpha-Synuclein (Synucleinopathien) verursacht werden. In gesunden Gehirnen spielt Alpha-Synuclein eine Reihe wichtiger Rollen, insbesondere bei der Kommunikation zwischen Gehirnzellen (Neuronen). Wenn sich Alpha-Synuclein jedoch abnormal in Klumpen innerhalb der Neuronen ansammelt, bildet es Lewy-Körperchen. Letztendlich werden die Neuronen des Gehirns absterben, was zu weit verbreiteten Schäden in bestimmten Gehirnregionen führt.

Bis in die 1980er Jahre galten kortikale Lewy-Körperchen als relativ selten. Mit verbesserten Alpha-Synuclein-Immunfärbungstechniken werden Lewy-Körper-Demenzen jedoch jetzt als die zweithäufigste neurodegenerative Demenz nach der Alzheimer-Krankheit anerkannt. Lewy-Körper-bezogene Störungen umfassen die idiopathische Parkinson-Krankheit (PD), die Parkinson-Demenz (PDD) und die Lewy-Körper-Demenz (LBD). Bei LBD findet sich eine Ansammlung von Alpha-Synuclein im Hirnstamm, in den limbischen und neokortikalen Regionen, was zu autonomen, kognitiven und motorischen Beeinträchtigungen führt.

Kognitive Symptome: Der fortschreitende kognitive Abbau beginnt typischerweise früh im Krankheitsverlauf vor dem Parkinsonismus, kann aber nach übereinstimmender Meinung der Entwicklung motorischer Anzeichen bis zu 1 Jahr folgen. Beeinträchtigte kognitive Domänen umfassen exekutive und visuell-räumliche Funktionen, Aufmerksamkeit und Kurzzeitgedächtnis. Beispielsweise können Patienten Schwierigkeiten beim Multitasking, beim Verfolgen von Gesprächen, Anstarren und gestörtem Ideenfluss haben. In Bezug auf das Kurzzeitgedächtnis erfahren Patienten mit LBD eine Beeinträchtigung des Gedächtnisabrufs, die durch Cueing verbessert werden kann, was im Gegensatz zur Gedächtniskodierung bei AD steht. Das frühe Auftreten rezidivierender visueller Halluzinationen ist auch bei LBD-Patienten häufig und daher diagnostisch nützlich. Später im Krankheitsverlauf können Wahnvorstellungen auftreten, die zu Paranoia führen.

Motorische Symptome: Die motorischen Parkinson-Symptome bei LBD sind oft symmetrisch, wobei Bradykinesie und Gangstörungen häufiger sind als Ruhetremor. Wichtig ist, dass Patienten mit LBD oft nur begrenzt oder gar nicht auf eine typische pharmakologische Intervention der Parkinson-Krankheit wie Levodopa/Carbidopa ansprechen. LBD-Patienten zeigen jedoch eine verringerte Dopamin-Transporter-Aktivität bei Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT)- oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung.

Andere damit verbundene Symptome können sein: Geruchsverlust, autonome Dysfunktion (d.h. neurogene orthostatische Hypotonie, Verstopfung, neurogene Harnfrequenz und Harndrang), hohe Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten und schnelle Augenbewegung Schlafverhaltensstörung, die typischerweise von einem Schlafpartner als Treten, Schlagen, Schreien und Ausleben seiner Träume beschrieben wird.

Mechanismus zur Bekämpfung von Lewy-Körperchen: Ein potenzieller Angriffspunkt für eine krankheitsmodifizierende Behandlung ist das Enzym β-Glucocerebrosidase (GCase; Genname GBA1). Glucocerebrosidase (GCase) ist ein abbauendes Enzym, das sich in einem subzellulären Kompartiment namens Lysosom befindet und ein neutrales Glykolipid, Glucocerebrosid, spaltet, das in der Plasmamembran der meisten Zellen vorhanden ist. GCase ist eng mit der Parkinson-Krankheit verbunden – einer Lewy-Körperchen-bedingten Erkrankung. Ein „asymptomatischer Träger“ einer GCase-Mutation zu sein, ist derzeit der höchste genetische Risikofaktor für die Parkinson-Krankheit, Parkinson-Demenz und Lewy-Body-Demenz, wobei einige Studien darauf hindeuten, dass bis zu 1/3 der Patienten Mutationen tragen. Verminderungen der GCase-Aktivität spielen höchstwahrscheinlich auch bei der sporadischen Parkinson-Krankheit eine Rolle, da diese Patienten niedrigere GCase-Spiegel in ihrem Gehirn und ihrer Zerebrospinalflüssigkeit aufweisen, selbst wenn sie kein mutiertes GCase-Allel tragen. Laborstudien haben eine direkte Verbindung zwischen der GCase-Aktivität und der Akkumulation von α-Synuclein gezeigt. In kultivierten Zellen führt der Verlust von GCase zu einer Akkumulation von α-Synuclein, und dieser Prozess wirkt auf sich selbst zurück, wobei eine Überexpression von α-Synuclein die GCase-Funktion weiter hemmt und eine zunehmende GCase-Expression α-Synuclein reduziert. Darüber hinaus führt die genetische oder pharmakologische Reduktion von GCase im Tierversuch zu erhöhten α-Synuclein-Aggregaten. Bemerkenswerterweise reduziert die Überexpression von GCase im Gehirn eines Parkinson-Mausmodells α-Synuclein und verbessert die Kognition. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die Erhöhung der GCase-Spiegel eine Therapie sein könnte, die die zugrunde liegende Pathophysiologie von Lewy-Körperchen-bezogenen Erkrankungen wie der Lewy-Körperchen-Demenz angeht, um den Verlauf der Krankheitsprogression zu modifizieren.

Hintergrund der Studien zu Ambroxol: Ambroxol ist ein Expektorans, das seit über 30 Jahren in mehr als 50 Ländern rezeptfrei erhältlich ist. Das Mahuran Lab identifizierte Ambroxol durch Screening einer Bibliothek von Verbindungen als Mittel, das (normale) Wildtyp-GCase stabilisiert. Durch die Stabilisierung von GCase ist Ambroxol in der Lage, das GCase-Protein und die Aktivität in normalen Fibroblasten und Fibroblasten der Gaucher-Krankheit in Dosen von 10 µM deutlich zu erhöhen. Ambroxol kann auch GCase in normalen neuronalen Kulturen der Maus auf mehr als 150 % des Normalwertes bei einer Dosis von 30 µM erhöhen. Ambroxol hat eine gute Lipophilie (cLogP = 2,8) und eine geringe polare Oberfläche (PSA 58 Å2), was eine gute ZNS-Penetration vorhersagt. Unveröffentlichte Studien, die von der ExSAR Corporation durchgeführt wurden, zeigen, dass Ambroxol in Einzel- und Mehrfachdosisexperimenten an Ratten schnell in das Gehirn eindrang und Konzentrationsverhältnisse von Gehirn zu Plasma von mehr als 10 aufwies, was auf eine hervorragende ZNS-Penetration hinweist. In Pilotstudien war Ambroxol bei der Verbesserung der GCase-Funktion beim Menschen wirksam. In einer Studie, die auf die nicht-neurologische Gaucher-Krankheit abzielte, erhielten 12 Patienten 150 mg/Tag für 6 Monate, und alle bis auf einen hatten eine messbare Verbesserung. Das beste Ansprechen zeigte der leichteste Patient (der 3 mg/kg/Tag erhielt), was darauf hindeutet, dass Ambroxol unterdosiert war. Ambroxol wurde auch drei Patienten mit japanischer Gaucher-Krankheit mit schwerer neurologischer Erkrankung mit 1000–3000 mg/Tag für 12–31 Monate verabreicht. Diese Patienten zeigten Verbesserungen bei der Anfallshäufigkeit und den neurologischen Symptomen; ein Patient erlangte die Fähigkeit wieder, frei zu sitzen und zu gehen. Wichtig ist, dass die Autoren in einer kürzlich durchgeführten Studie mit Ambroxol bei 18 Patienten mit Parkinson-Krankheit einen 35%igen Anstieg der CSF-GCase-Proteinspiegel bei einer täglichen Dosis von 1260 mg ohne schwerwiegende Nebenwirkungen beobachteten.

Sicherheit: Ambroxol hat eine ausgezeichnete Sicherheitsbilanz und wurde in mehr als 100 Studien an >15.000 Patienten untersucht. Ambroxol wird in weiten Teilen der Welt als schleimlösendes Mittel in Dosen von 75-120 mg/Tag rezeptfrei verkauft. Ambroxol gilt als so sicher, dass es für die intravenöse Anwendung bei schwangeren Frauen in einer Dosis von 1000 mg/Tag IV (15 mg/kg) zugelassen ist, um die fetale Lungenreifung vor der Frühgeburt zu verbessern. Klinische Studien mit mehr als 390 schwangeren Frauen wurden mit Dosen von bis zu 3000 mg an einem Tag und 1300 mg/Tag für bis zu 33 Tage durchgeführt. Schwerkranken Neugeborenen wurden auch Dosen von bis zu 30 mg/kg gegen Atemnot verabreicht. Die Tatsache, dass Ambroxol bei Schwangeren und Neugeborenen in sehr hohen Dosen angewendet wurde, legt nahe, dass diese Dosen sicher sind.

Projektzusammenfassung: Dies ist eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie, die untersucht, ob das Medikament Ambroxol (Dosis: 1350 mg/Tag) sicher und gut verträglich ist und die GCase-Spiegel im Liquor und im Plasma von Patienten mit der Diagnose erhöht wahrscheinliche Lewy-Körper-Demenz (LBD). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass erhöhte Spiegel des Enzyms β-Glucocerebrosidase (GCase) und niedrigere Spiegel des Proteins α-Synuclein die Wahrnehmung in Mausmodellen verbessern. Daher wird als sekundäres Ziel untersucht werden, ob Ambroxol die kognitiven Symptome bei Patienten verbessert, bei denen Lewy-Körper-Demenz (LBD) diagnostiziert wurde. Dies wird eine 52-wöchige Studie mit Ambroxol bei 15 Patienten sein, bei denen wahrscheinlich LBD diagnostiziert wurde. Die Patienten werden während der gesamten Studie einer klinischen, neuropsychologischen und bildgebenden Untersuchung unterzogen, um Veränderungen zu beurteilen. Ambroxol wurde nie bei LBD-Patienten untersucht; Versuche zur pharmakologischen Begleittherapie wurden jedoch in einer kürzlich erschienenen Übersicht in der Zeitschrift "The Proceedings of the National Academy of Sciences" vorgeschlagen. Ein erfolgreiches Ergebnis dieser Studie wird die Entwicklung von Therapeutika für neurodegenerative Erkrankungen erheblich beschleunigen. Dieser Vorschlag skizziert ein völlig neues pharmakologisches Ziel für LBD, nämlich das GCase-Enzym. Die Forscher schlagen auch eine völlig neue Therapie vor, die das Medikament Ambroxol verwendet, ein Mittel, das als sicher genug gilt, um es schwangeren Frauen zu verabreichen, das in Pilotstudien am Menschen die GCase-Funktion verbessert hat. Diese Strategie könnte die zugrunde liegende Pathologie der Lewy-Körper-Demenz stabilisieren; es könnte den Patienten ermöglichen, besser zu werden. Darüber hinaus wird die Umnutzung eines bestehenden Medikaments mit ausgezeichneter Sicherheitsbilanz die Zeit für die allgemeine Anwendung dieser Therapie erheblich verkürzen, sodass wir den normalerweise jahrzehntelangen Arzneimittelentwicklungsprozess überspringen können.