Ambroxol come nuovo trattamento modificante la malattia per la demenza da corpi di Lewy

La crescente prevalenza della demenza è una seria minaccia per il nostro sistema medico e la nostra società. Circa 500.000 canadesi sono affetti da demenza e questo numero salirà a più di 1 milione nei prossimi 20 anni. La demenza costa già alla nostra economia 15 miliardi di dollari all'anno. Mentre gran parte del focus della demenza è sulla malattia di Alzheimer, gli studi autoptici suggeriscono che fino al 30% della demenza è dovuta a malattie causate da un accumulo anormale di alfa-sinucleina (sinucleinopatie). Nei cervelli sani, l'alfa-sinucleina svolge una serie di ruoli importanti, specialmente nel processo mediante il quale le cellule cerebrali (neuroni) comunicano. Tuttavia, quando l'alfa-sinucleina si accumula in modo anomalo in grumi all'interno dei neuroni forma corpi di Lewy. Alla fine, come risultato, i neuroni cerebrali moriranno causando danni diffusi a specifiche regioni cerebrali.

Fino agli anni '80, si pensava che i corpi di Lewy corticali fossero relativamente rari. Tuttavia, con il miglioramento delle tecniche di immunocolorazione dell'alfa-sinucleina, le demenze a corpi di Lewy sono ora riconosciute come la seconda demenza neurodegenerativa più comune, dopo il morbo di Alzheimer. I disturbi correlati al corpo di Lewy includono la malattia di Parkinson idiopatica (PD), la demenza del morbo di Parkinson (PDD) e la demenza a corpi di Lewy (LBD). Nella LBD, l'accumulo di alfa-sinucleina si trova nel tronco encefalico, nelle regioni limbiche e neocorticali, dando origine a disturbi autonomici, cognitivi e motori.

Sintomi cognitivi: il declino cognitivo progressivo inizia tipicamente all'inizio del decorso della malattia prima del parkinsonismo, ma per consenso può seguire lo sviluppo dei segni motori fino a 1 anno. I domini cognitivi compromessi includono le funzioni esecutive e visuo-spaziali, l'attenzione e la memoria a breve termine. Ad esempio, i pazienti possono avere difficoltà nel multi-tasking, nel seguire conversazioni, episodi di sguardi fissi e flusso di idee disturbato. Per quanto riguarda la memoria a breve termine, i pazienti con LBD sperimentano una compromissione del recupero della memoria, che può essere migliorata mediante cueing, che è in contrasto con la codifica della memoria osservata nell'AD. La presenza precoce di allucinazioni visive ricorrenti è anche comune nei pazienti con LBD e quindi utile dal punto di vista diagnostico. Successivamente, nel corso della malattia, possono essere presenti deliri che danno origine alla paranoia.

Sintomi motori: i segni motori parkinsoniani nella LBD sono spesso simmetrici, con bradicinesia e disturbi dell'andatura più comuni del tremore a riposo. È importante sottolineare che i pazienti con LBD mostreranno spesso una risposta limitata o assente al tipico intervento farmacologico della malattia di Parkinson come levodopa/carbidopa. I pazienti con LBD, tuttavia, mostrano una ridotta attività del trasportatore della dopamina alla tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (SPECT) o alla tomografia a emissione di positroni (PET).

Altri sintomi associati possono includere: perdita dell'olfatto, disfunzione autonomica (es. ipotensione ortostatica neurogena, costipazione, frequenza e urgenza urinaria neurogena), elevata sensibilità ai farmaci e disturbi del comportamento del sonno con movimento rapido degli occhi tipicamente riportati da un partner del sonno come calci, pugni, urla e recitazione dei propri sogni.

Meccanismo per colpire i corpi di Lewy: un potenziale bersaglio per il trattamento che modifica la malattia è l'enzima β-glucocerebrosidasi (GCase; nome del gene GBA1). La glucocerebrosidasi (GCase) è un enzima degradativo che risiede in un compartimento subcellulare chiamato lisosoma e scinde un glicolipide neutro, il glucocerebroside, presente nella membrana plasmatica della maggior parte delle cellule. GCase è intimamente legato al morbo di Parkinson, un disturbo correlato al corpo di Lewy. Essere un "portatore asintomatico" di una mutazione GCase è attualmente il più alto fattore di rischio genetico per il morbo di Parkinson, la demenza del morbo di Parkinson e la demenza da corpi di Lewy, con alcuni studi che suggeriscono che fino a 1/3 dei pazienti porta mutazioni. Molto probabilmente anche le riduzioni dell'attività GCase svolgono un ruolo nella malattia di Parkinson sporadica, poiché questi pazienti hanno livelli più bassi di GCase nel cervello e nel liquido cerebrospinale, anche quando non sono portatori di un allele GCase mutante. Studi di laboratorio hanno dimostrato un legame diretto tra l'attività GCase e l'accumulo di α-sinucleina. Nelle cellule in coltura, la perdita di GCase provoca l'accumulo di α-sinucleina e questo processo si autoalimenta, con la sovraespressione di α-sinucleina che inibisce ulteriormente la funzione GCase e l'aumento dell'espressione di GCase che riduce l'α-sinucleina. Inoltre, la riduzione genetica o farmacologica di GCase negli studi sugli animali comporta un aumento degli aggregati di α-sinucleina. Sorprendentemente, la sovraespressione di GCase nel cervello di un modello murino di malattia di Parkinson riduce l'α-sinucleina e migliora la cognizione. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che l'aumento dei livelli di GCase potrebbe essere una terapia che affronta la patofisiologia sottostante dei disturbi correlati ai corpi di Lewy come la demenza a corpi di Lewy per modificare il corso della progressione della malattia.

Background sugli studi Ambroxol: Ambroxol è un espettorante disponibile al banco in più di 50 paesi da oltre 30 anni. Il Mahuran Lab ha identificato l'Ambroxol analizzando una libreria di composti come un agente che stabilizza il GCase wild-type (normale). Stabilizzando GCase, Ambroxol è in grado di aumentare notevolmente la proteina GCase e l'attività nei fibroblasti normali e della malattia di Gaucher a dosi di 10 µM. Ambroxol può anche aumentare GCase nelle normali colture neuronali di topo a oltre il 150% del normale a una dose di 30 µM. L'ambroxolo ha una buona lipofilia (cLogP = 2,8) e una bassa superficie polare (PSA 58 Å2), predicendo una buona penetrazione nel sistema nervoso centrale. Studi non pubblicati eseguiti dalla società ExSAR dimostrano che in esperimenti con dose singola e multipla nei ratti, l'Ambroxol è passato rapidamente nel cervello e ha mostrato rapporti di concentrazione cervello-plasma superiori a 10, indicando un'eccezionale penetrazione nel sistema nervoso centrale. Negli studi pilota, Ambroxol è stato efficace nel migliorare la funzione GCase negli esseri umani. In uno studio mirato alla malattia di Gaucher non neurologica, 12 pazienti hanno ricevuto 150 mg/giorno per 6 mesi e tutti tranne uno hanno avuto un miglioramento misurabile. La migliore risposta è stata nel paziente più leggero (che ha ricevuto 3 mg/kg/die), suggerendo che Ambroxol era sottodosato. Ambroxol è stato anche somministrato a tre pazienti giapponesi con malattia di Gaucher con grave malattia neurologica, a 1000-3000 mg/giorno per 12-31 mesi. Questi pazienti hanno avuto miglioramenti nella frequenza delle crisi e nei sintomi neurologici; un paziente ha riacquistato la capacità di stare seduto senza supporto e di camminare. È importante sottolineare che, in un recente studio sull'Ambroxol in 18 pazienti affetti da malattia di Parkinson, gli autori hanno osservato un aumento del 35% dei livelli di proteina GCase nel liquido cerebrospinale a una dose giornaliera di 1260 mg senza eventi avversi gravi.

Sicurezza: Ambroxol ha un eccellente record di sicurezza ed è stato studiato in > 15.000 pazienti in più di 100 studi. Ambroxol è venduto al banco in gran parte del mondo come espettorante a dosi di 75-120 mg/giorno. L'ambroxolo è considerato così sicuro da essere approvato per l'uso endovenoso nelle donne in gravidanza alla dose di 1000 mg/die EV (15 mg/kg) per migliorare la maturazione polmonare fetale prima del parto prematuro. Sono stati condotti studi clinici su oltre 390 donne in gravidanza utilizzando dosi fino a 3000 mg in un giorno e 1300 mg/giorno per un massimo di 33 giorni. Anche ai neonati in condizioni critiche sono state somministrate dosi fino a 30 mg/kg per distress respiratorio. Il fatto che Ambroxol sia stato usato a dosi molto elevate nelle donne in gravidanza e nei neonati suggerisce che queste dosi sono sicure.

Riepilogo del progetto: si tratta di una prova di principio, randomizzata, controllata con placebo, in doppio cieco, che indaga se il farmaco Ambroxol (dose: 1350 mg/giorno) è sicuro, ben tollerato e aumenterà i livelli di GCase nel liquido cerebrospinale e nel plasma dei pazienti con diagnosi di probabile demenza a corpi di Lewy (LBD). Inoltre, è stato dimostrato che l'aumento dei livelli dell'enzima β-glucocerebrosidasi (GCase) e l'abbassamento dei livelli della proteina α-sinucleina migliorano la cognizione nei modelli murini. Pertanto, come obiettivo secondario sarà indagare se Ambroxol migliorerà i sintomi cognitivi nei pazienti con diagnosi di demenza a corpi di Lewy (LBD). Questa sarà una prova di 52 settimane di Ambroxol in 15 pazienti con diagnosi di probabile LBD. I pazienti saranno sottoposti a valutazione clinica, neuropsicologica e di neuroimaging durante lo studio per valutare i cambiamenti. Ambroxol non è mai stato esaminato nei pazienti con LBD; tuttavia, in una recente recensione sulla rivista "The Proceedings of the National Academy of Sciences" sono state suggerite prove di terapia con chaperone farmacologico. Un esito positivo di questo studio accelererà notevolmente lo sviluppo di terapie per le malattie neurodegenerative. Questa proposta delinea un obiettivo farmacologico completamente nuovo per LBD, vale a dire l'enzima GCase. I ricercatori propongono anche una terapia completamente nuova utilizzando il farmaco Ambroxol, un agente considerato abbastanza sicuro da somministrare alle donne in gravidanza, che ha migliorato la funzione GCase negli studi pilota sugli esseri umani. Questa strategia potrebbe stabilizzare la patologia sottostante della demenza a corpi di Lewy; potrebbe consentire ai pazienti di migliorare. Inoltre, riutilizzare un farmaco esistente con un eccellente record di sicurezza ridurrà notevolmente i tempi per portare questa terapia all'uso generale, permettendoci di saltare il processo di sviluppo del farmaco normalmente lungo decenni.