Ambroxol som en ny sjukdomsmodifierande behandling för Lewy Body-demens

Den ökande förekomsten av demens är ett allvarligt hot mot vårt medicinska system och vårt samhälle. Omkring 500 000 kanadensare drabbas av demens, och denna siffra kommer att stiga till mer än 1 miljon under de kommande 20 åren. Demens kostar redan vår ekonomi 15 miljarder dollar per år. Medan mycket av fokus för demens ligger på Alzheimers sjukdom, tyder obduktionsstudier på att upp till 30 % av demensen beror på sjukdomar orsakade av onormal ackumulering av alfa-synuklein (Synukleinopatier). I friska hjärnor spelar alfa-synuklein ett antal viktiga roller, särskilt i den process genom vilken hjärnceller (neuroner) kommunicerar. Men när alfa-synuklein onormalt ackumuleras till klumpar inuti neuronerna bildar det Lewy-kroppar. Till slut, som ett resultat, kommer hjärnneuroner att dö och orsaka omfattande skador på specifika hjärnregioner.

Fram till 1980-talet ansågs kortikala Lewy-kroppar vara relativt sällsynta. Men med förbättrade alfa-synuklein-immunfärgningstekniker är Lewy-kroppsdemens nu erkänd som den näst vanligaste neurodegenerativa demensen, efter Alzheimers sjukdom. Lewy body-relaterade sjukdomar inkluderar idiopatisk Parkinsons sjukdom (PD), Parkinsons sjukdom demens (PDD) och Lewy Body Demens (LBD). I LBD finns alfa-synuklein ackumulering i hjärnstammen, limbiska och neokortikala regionerna, vilket ger upphov till autonoma, kognitiva och motoriska funktionsnedsättningar.

Kognitiva symtom: Progressiv kognitiv försämring börjar vanligtvis tidigt i sjukdomsförloppet före parkinsonism, men med konsensus kan det följa utvecklingen av motoriska tecken upp till 1 år. Försämrade kognitiva domäner inkluderar exekutiva och visuell-spatiala funktioner, uppmärksamhet och korttidsminne. Patienter kan till exempel ha svårt att utföra flera uppgifter, följa konversationer, episoder av stirrande och störda idéflöden. När det gäller korttidsminnet upplever patienter med LBD försämring av minneshämtning, vilket kan förbättras genom cueing, vilket står i motsats till minneskodning som ses vid AD. Den tidiga förekomsten av återkommande synhallucinationer är också vanligt hos patienter med LBD och är därför diagnostiskt användbar. Senare under sjukdomsförloppet kan vanföreställningar förekomma som ger upphov till paranoia.

Motoriska symtom: Parkinsoniska motoriska tecken i LBD är ofta symmetriska, med bradykinesi och gångstörningar är vanligare än vilande tremor. Viktigt är att patienter med LBD ofta visar begränsat eller inget svar på typiska farmakologiska ingrepp vid Parkinsons sjukdom såsom levodopa/karbidopa. LBD-patienter visar dock minskad dopamintransportöraktivitet på enkelfotonemissionsdatortomografi (SPECT) eller positronemissionstomografi (PET).

Andra associerade symtom kan inkludera: förlust av lukt, autonom dysfunktion (dvs. neurogen ortostatisk hypotoni, förstoppning, neurogen urinfrekvens och brådskande), hög känslighet för mediciner och störningar i sömnbeteende med snabba ögonrörelser som vanligtvis rapporteras av en sömnpartner som sparkar, slår, skriker och förverkligar sina drömmar.

Mekanism för att rikta in Lewy-kroppar: Ett potentiellt mål för sjukdomsmodifierande behandling är enzymet β-Glucocerebrosidase (GCase; gennamn GBA1). Glukocerebrosidas (GCase) är ett nedbrytande enzym som finns i ett subcellulärt utrymme som kallas lysosomen och klyver en neutral glykolipid, glukocerebrosid, som finns i plasmamembranet hos de flesta celler. GCase är intimt kopplat till Parkinsons sjukdom - en Lewy-kroppsrelaterad sjukdom. Att vara en "asymtomatisk bärare" av en GCase-mutation är för närvarande den högsta genetiska riskfaktorn för Parkinsons sjukdom, Parkinsons sjukdom demens och Lewy Body Demens, med vissa studier som tyder på att upp till 1/3 av patienterna bär mutationer. Minskningar av GCase-aktivitet spelar sannolikt också en roll vid sporadisk Parkinsons sjukdom, eftersom dessa patienter har lägre nivåer av GCase i hjärnan och cerebrospinalvätskan, även när de inte bär på en mutant GCase-allel. Laboratoriestudier har visat ett direkt samband mellan GCase-aktivitet och ackumulering av a-synuklein. I odlade celler resulterar förlust av GCase i ackumulering av α-synuklein och denna process återkopplar sig själv, med överuttryck av α-synuklein som ytterligare hämmar GCase-funktionen och ökar GCase-uttrycket som minskar α-synuklein. Dessutom resulterar minskning av GCase genetiskt eller farmakologiskt i djurstudier i ökade α-synukleinaggregat. Anmärkningsvärt nog minskar överuttryck av GCase i hjärnan hos en musmodell med Parkinsons sjukdom α-synuklein och förbättrar kognition. Sammantaget tyder dessa fynd på att ökande GCase-nivåer kan vara en terapi som tar itu med den underliggande patofysiologin av Lewy-kroppsrelaterade sjukdomar som Lewy Body-demens för att modifiera sjukdomsförloppet.

Bakgrund om Ambroxol-studier: Ambroxol är ett slemlösande medel som har funnits receptfritt i mer än 50 länder i över 30 år. Mahuran Lab identifierade Ambroxol genom att screena ett bibliotek av föreningar som ett medel som stabiliserar vildtyp (normalt) GCase. Genom att stabilisera GCase kan Ambroxol markant öka GCase-protein och aktivitet i normala fibroblaster och Gauchers sjukdom vid doser på 10 µM. Ambroxol kan också öka GCase i normala musneuronkulturer till mer än 150 % av det normala vid en dos av 30 µM. Ambroxol har god lipofilicitet (cLogP = 2,8) och låg polär yta (PSA 58 Å2), vilket förutsäger god CNS-penetration. Opublicerade studier utförda av ExSAR corporation visar att i experiment med engångsdos och multipeldos på råttor, korsade Ambroxol snabbt in i hjärnan och uppvisade koncentrationer mellan hjärnan och plasmakoncentrationer på mer än 10, vilket tyder på enastående penetration i CNS. I pilotstudier var Ambroxol effektivt för att förbättra GCase-funktionen hos människor. I en studie som syftade till icke-neurologisk Gauchers sjukdom fick 12 patienter 150 mg/dag under 6 månader, och alla utom en hade en viss mätbar förbättring. Det bästa svaret var hos den lättaste patienten (som fick 3 mg/kg/dag), vilket tyder på att Ambroxol var underdoserat. Ambroxol har också administrerats till tre japanska patienter med Gauchers sjukdom med allvarlig neurologisk sjukdom, med 1000-3000 mg/dag under 12-31 månader. Dessa patienter hade förbättringar i anfallsfrekvens och neurologiska symtom; en patient återfick förmågan att sitta utan stöd och att gå. Viktigt är att i en nyligen genomförd studie av Ambroxol hos 18 patienter med Parkinsons sjukdom, observerade författarna en 35 % ökning av CSF GCase-proteinnivåer vid en daglig dos på 1260 mg utan några allvarliga biverkningar.

Säkerhet: Ambroxol har ett utmärkt säkerhetsresultat och har studerats på >15 000 patienter i mer än 100 studier. Ambroxol säljs receptfritt i stora delar av världen som slemlösande medel i doser på 75-120 mg/dag. Ambroxol anses vara så säkert att det är godkänt för intravenös användning hos gravida kvinnor i en dos på 1000 mg/dag IV (15 mg/kg) för att förbättra fostrets lungmognad före prematur förlossning. Kliniska prövningar på mer än 390 gravida kvinnor har utförts med doser upp till 3000 mg på en dag och 1300 mg/dag i upp till 33 dagar. Kritiskt sjuka nyfödda har också fått doser så höga som 30 mg/kg för andningsbesvär. Det faktum att Ambroxol har använts i mycket höga doser till gravida kvinnor och nyfödda tyder på att dessa doser är säkra.

Projektsammanfattning: Detta är en principiell randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie som undersöker om medicinen Ambroxol (dos: 1350 mg/dag) är säker, väl tolererad och kommer att höja GCase-nivåerna i CSF och plasma hos patienter som diagnostiserats med trolig Lewy Body Demens (LBD). Dessutom har ökade nivåer av enzymet β-glukocerebrosidas (GCase) och lägre nivåer av proteinet α-synuklein båda visat sig förbättra kognitionen i musmodeller. Som sekundärt syfte kommer därför att vara att undersöka om Ambroxol kommer att förbättra kognitiva symtom hos patienter med diagnosen Lewy Body Demens (LBD). Detta kommer att vara en 52-veckors prövning av Ambroxol i 15 patienter diagnostiserade med trolig LBD. Patienterna kommer att genomgå klinisk, neuropsykologisk och neuroimaging bedömning under hela studien för att bedöma förändringar. Ambroxol har aldrig undersökts hos LBD-patienter; dock har försök med farmakologisk chaperonterapi föreslagits i en nyligen genomförd recension i tidskriften "The Proceedings of the National Academy of Sciences". Ett framgångsrikt resultat av denna studie kommer avsevärt att påskynda utvecklingen av terapier för neurodegenerativ sjukdom. Detta förslag beskriver ett helt nytt farmakologiskt mål för LBD, nämligen GCase-enzymet. Utredarna föreslår också en helt ny behandling med läkemedlet Ambroxol, ett medel som anses säkert nog att ge till gravida kvinnor, vilket har förbättrat GCase-funktionen i pilotstudier på människor. Denna strategi skulle kunna stabilisera den underliggande patologin för Lewy Body Demens; det kan göra det möjligt för patienter att bli bättre. Vidare kommer att återanvända ett befintligt läkemedel med utmärkta säkerhetsresultat avsevärt förkorta tiden för att få denna terapi till allmän användning, vilket gör att vi kan hoppa över den normalt decennier långa läkemedelsutvecklingsprocessen.