Ambroxol som en ny sykdomsmodifiserende behandling for Lewy Body-demens

Den økende forekomsten av demens er en alvorlig trussel mot vårt medisinske system og vårt samfunn. Omtrent 500 000 kanadiere er rammet av demens, og dette tallet vil stige til mer enn 1 million i løpet av de neste 20 årene. Demens koster allerede vår økonomi 15 milliarder dollar per år. Mens mye av fokuset til demens er på Alzheimers sykdom, tyder obduksjonsstudier på at opptil 30 % av demens skyldes sykdommer forårsaket av unormal akkumulering av alfa-synuklein (Synukleinopatier). I friske hjerner spiller alfa-synuklein en rekke viktige roller, spesielt i prosessen der hjerneceller (nevroner) kommuniserer. Imidlertid, når alfa-synuklein unormalt akkumuleres til klumper inne i nevronene, danner det Lewy-legemer. Til slutt, som et resultat, vil hjerneneuroner dø og forårsake omfattende skade på spesifikke hjerneregioner.

Fram til 1980-tallet ble kortikale Lewy-kropper antatt å være relativt sjeldne. Men med forbedrede alfa-synuklein-immunfargingsteknikker er Lewy-kroppsdemens nå anerkjent som den nest vanligste nevrodegenerative demensen, etter Alzheimers sykdom. Lewy body-relaterte lidelser inkluderer idiopatisk Parkinsons sykdom (PD), Parkinsons sykdom demens (PDD) og Lewy Body Demens (LBD). Ved LBD finnes alfa-synukleinakkumulering i hjernestammen, limbiske og neokortikale regioner, noe som gir opphav til autonome, kognitive og motoriske svekkelser.

Kognitive symptomer: Progressiv kognitiv nedgang starter typisk tidlig i sykdomsforløpet i forkant av parkinsonisme, men kan ved konsensus følge utviklingen av motoriske tegn opp til 1 år. Svekkede kognitive domener inkluderer eksekutive og visuell-romlige funksjoner, oppmerksomhet og korttidshukommelse. Pasienter kan for eksempel ha problemer med å multitaske, følge samtaler, episoder med stirring og forstyrret idéflyt. Når det gjelder korttidshukommelse, opplever pasienter med LBD svekkelse i minneinnhenting, som kan forbedres ved cueing, som er i motsetning til minnekoding sett ved AD. Den tidlige tilstedeværelsen av tilbakevendende visuelle hallusinasjoner er også vanlig hos pasienter med LBD og derfor diagnostisk nyttig. Senere i sykdomsforløpet kan det være vrangforestillinger som gir opphav til paranoia.

Motoriske symptomer: Parkinsoniske motoriske tegn i LBD er ofte symmetriske, med bradykinesi og gangvansker som er mer vanlig enn skjelving i hvile. Viktigere, pasienter med LBD vil ofte vise begrenset eller ingen respons på typiske farmakologiske inngrep ved Parkinsons sykdom som levodopa/karbidopa. LBD-pasienter viser imidlertid redusert dopamintransportøraktivitet på enkeltfotonemisjons-datatomografi (SPECT) eller positronemisjonstomografi (PET).

Andre assosierte symptomer kan omfatte: tap av lukt, autonom dysfunksjon (dvs. nevrogen ortostatisk hypotensjon, obstipasjon, nevrogen urinfrekvens og haster), høy følsomhet for medisiner og raske øyebevegelser søvnadferdsforstyrrelser som vanligvis rapporteres av en søvnpartner som sparker, slår, roper og utfører drømmene sine.

Mekanisme for målretting mot Lewy-legemer: Et potensielt mål for sykdomsmodifiserende behandling er enzymet β-Glucocerebrosidase (GCase; gennavn GBA1). Glucocerebrosidase (GCase) er et nedbrytende enzym som befinner seg i et subcellulært rom kalt lysosomet, og spalter et nøytralt glykolipid, glucocerebrosid, som finnes i plasmamembranen til de fleste celler. GCase er nært knyttet til Parkinsons sykdom - en Lewy-kroppsrelatert lidelse. Å være en "asymptomatisk bærer" av en GCase-mutasjon er for tiden den høyeste genetiske risikofaktoren for Parkinsons sykdom, Parkinsons sykdom demens og Lewy Body Demens, med noen studier som tyder på at opptil 1/3 av pasientene bærer mutasjoner. Reduksjoner i GCase-aktivitet spiller mest sannsynlig også en rolle ved sporadisk Parkinsons sykdom, da disse pasientene har lavere nivåer av GCase i hjernen og cerebrospinalvæsken, selv når de ikke bærer en mutant GCase-allel. Laboratoriestudier har vist en direkte sammenheng mellom GCase-aktivitet og akkumulering av α-synuklein. I dyrkede celler resulterer tap av GCase i akkumulering av α-synuklein, og denne prosessen strømmer tilbake på seg selv, med overekspresjon av α-synuklein som ytterligere hemmer GCase-funksjonen, og økende GCase-ekspresjon reduserer α-synuklein. Dessuten resulterer reduksjon av GCase genetisk eller farmakologisk i dyrestudier i økte α-synukleinaggregater. Bemerkelsesverdig nok reduserer overuttrykk av GCase i hjernen til en musemodell med Parkinsons sykdom α-synuklein og forbedrer kognisjon. Til sammen antyder disse funnene at økende GCase-nivåer kan være en terapi som adresserer den underliggende patofysiologien til Lewy-kroppsrelaterte lidelser som Lewy Body-demens for å modifisere sykdomsforløpet.

Bakgrunn om Ambroxol-studier: Ambroxol er et slimløsende middel som har vært tilgjengelig over disk i mer enn 50 land i over 30 år. Mahuran Lab identifiserte Ambroxol ved å screene et bibliotek av forbindelser som et middel som stabiliserer villtype (normal) GCase. Ved å stabilisere GCase er Ambroxol i stand til å markant øke GCase-protein og aktivitet i normale fibroblaster og Gauchers sykdom ved doser på 10 µM. Ambroxol kan også øke GCase i normale museneuronkulturer til mer enn 150 % av det normale ved en dose på 30 µM. Ambroxol har god lipofilisitet (cLogP = 2,8) og lavt polart overflateareal (PSA 58 Å2), noe som forutsier god CNS-penetrasjon. Upubliserte studier utført av ExSAR corporation viser at i enkelt- og flerdoseeksperimenter på rotter, krysset Ambroxol raskt inn i hjernen og viste konsentrasjonsforhold mellom hjerne og plasma på over 10, noe som indikerer enestående CNS-penetrasjon. I pilotstudier var Ambroxol effektivt til å forbedre GCase-funksjonen hos mennesker. I en studie rettet mot ikke-nevrologisk Gauchers sykdom, fikk 12 pasienter 150 mg/dag i 6 måneder, og alle unntatt én hadde en viss målbar forbedring. Den beste responsen var hos den letteste pasienten (som fikk 3 mg/kg/dag), noe som tyder på at Ambroxol var underdosert. Ambroxol har også blitt administrert til tre japanske pasienter med Gauchers sykdom med alvorlig nevrologisk sykdom, med 1000-3000 mg/dag i 12-31 måneder. Disse pasientene hadde forbedringer i anfallsfrekvens og nevrologiske symptomer; en pasient fikk tilbake evnen til å sitte ustøttet og gå. Viktigere, i en nylig studie av Ambroxol hos 18 pasienter med Parkinsons sykdom, observerte forfatterne en 35 % økning i CSF GCase-proteinnivåer ved en daglig dose på 1260 mg uten alvorlige bivirkninger.

Sikkerhet: Ambroxol har en utmerket sikkerhetsrekord, og har blitt studert hos >15 000 pasienter i mer enn 100 studier. Ambroxol selges reseptfritt i store deler av verden som slimløsende middel i doser på 75-120 mg/dag. Ambroxol anses som så trygt at det er godkjent for intravenøs bruk hos gravide kvinner i en dose på 1000 mg/dag IV (15 mg/kg) for å forbedre fosterets lungemodning før prematur fødsel. Kliniske studier på mer enn 390 gravide kvinner har blitt utført med doser på opptil 3000 mg på én dag og 1300 mg/dag i opptil 33 dager. Kritisk syke nyfødte har også fått doser så høye som 30 mg/kg for pustebesvær. Det faktum at Ambroxol har blitt brukt i svært høye doser hos gravide kvinner og nyfødte tyder på at disse dosene er trygge.

Prosjektsammendrag: Dette er en prinsippiell randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie som undersøker om medisinen Ambroxol (dose: 1350 mg/dag) er trygg, godt tolerert og vil øke GCase-nivåene i CSF og plasma hos pasienter diagnostisert med sannsynlig Lewy Body Demens (LBD). I tillegg har økte nivåer av enzymet β-glukocerebrosidase (GCase) og lavere nivåer av proteinet α-synuklein begge vist seg å forbedre kognisjon i musemodeller. Som sekundært mål vil derfor være å undersøke om Ambroxol vil forbedre kognitive symptomer hos pasienter diagnostisert med Lewy Body Demens (LBD). Dette vil være en 52-ukers utprøving av Ambroxol hos 15 pasienter diagnostisert med sannsynlig LBD. Pasienter vil gjennomgå klinisk, nevropsykologisk og nevroimaging vurdering gjennom hele studien for å vurdere endringer. Ambroxol har aldri blitt undersøkt hos LBD-pasienter; Imidlertid har forsøk med farmakologisk chaperone-terapi blitt foreslått i en nylig anmeldelse i tidsskriftet "The Proceedings of the National Academy of Sciences". Et vellykket resultat av denne studien vil i stor grad akselerere utviklingen av terapeutika for nevrodegenerativ sykdom. Dette forslaget skisserer et helt nytt farmakologisk mål for LBD, nemlig GCase-enzymet. Etterforskerne foreslår også en helt ny behandling med stoffet Ambroxol, et middel som anses som trygt nok til å gi til gravide kvinner, som har forbedret GCase-funksjonen i pilotstudier på mennesker. Denne strategien kan stabilisere den underliggende patologien til Lewy Body Demens; det kan tillate pasienter å bli bedre. Videre vil gjenbruk av en eksisterende medisin med utmerket sikkerhetsstatus i stor grad forkorte tiden for å bringe denne terapien til generell bruk, slik at vi kan hoppe over den normalt tiår lange legemiddelutviklingsprosessen.