Ambroxol jako nová nemoc modifikující léčba demence s Lewyho tělísky

Rostoucí prevalence demence je vážnou hrozbou pro náš lékařský systém a naši společnost. Asi 500 000 Kanaďanů je postiženo demencí a toto číslo v příštích 20 letech vzroste na více než 1 milion. Demence již stojí naši ekonomiku 15 miliard dolarů ročně. Zatímco velká část demence je zaměřena na Alzheimerovu chorobu, pitevní studie naznačují, že až 30 % demence je způsobeno nemocemi způsobenými abnormální akumulací alfa-synukleinu (synukleinopatie). Ve zdravých mozcích hraje alfa-synuklein řadu důležitých rolí, zejména v procesu, kterým mozkové buňky (neurony) komunikují. Když se však alfa-synuklein abnormálně hromadí do shluků uvnitř neuronů, vytváří Lewyho tělíska. V důsledku toho mozkové neurony zemřou a způsobí rozsáhlé poškození specifických oblastí mozku.

Až do 80. let se mělo za to, že kortikální Lewyho tělíska jsou relativně vzácná. Díky vylepšeným technikám imunobarvení alfa-synukleinem jsou však demence s Lewyho tělísky nyní považovány za druhou nejčastější neurodegenerativní demenci po Alzheimerově chorobě. Poruchy související s Lewyho tělísky zahrnují idiopatickou Parkinsonovu chorobu (PD), demenci s Parkinsonovou chorobou (PDD) a demenci s Lewyho tělísky (LBD). U LBD se akumulace alfa-synukleinu nachází v mozkovém kmeni, limbických a neokortikálních oblastech, což vede k autonomním, kognitivním a motorickým poruchám.

Kognitivní symptomy: Progresivní kognitivní pokles typicky začíná časně v průběhu onemocnění před parkinsonismem, ale podle konsenzu může následovat vývoj motorických příznaků až 1 rok. Mezi narušené kognitivní domény patří výkonné a vizuálně-prostorové funkce, pozornost a krátkodobá paměť. Pacienti mohou mít například potíže s multitaskingem, sledováním konverzací, epizodami zírání a narušeným tokem myšlenek. Pokud jde o krátkodobou paměť, pacienti s LBD pociťují zhoršení vyhledávání paměti, které lze zlepšit pomocí cueingu, což je v kontrastu s kódováním paměti pozorovaným u AD. Časná přítomnost rekurentních zrakových halucinací je také běžná u pacientů s LBD, a proto je diagnosticky užitečná. Později v průběhu onemocnění mohou být přítomny bludy, které vedou k paranoie.

Motorické příznaky: Parkinsonské motorické příznaky u LBD jsou často symetrické, přičemž bradykineze a poruchy chůze jsou častější než klidový třes. Důležité je, že pacienti s LBD často vykazují omezenou nebo žádnou odpověď na typický farmakologický zásah Parkinsonovy choroby, jako je levodopa/karbidopa. Pacienti s LBD však vykazují sníženou aktivitu dopaminového transportéru při zobrazení jednofotonovou emisní počítačovou tomografií (SPECT) nebo pozitronovou emisní tomografií (PET).

Další související příznaky mohou zahrnovat: ztrátu čichu, autonomní dysfunkci (tj. neurogenní ortostatická hypotenze, zácpa, neurogenní frekvence močení a nutkání na močení), vysoká citlivost na léky a poruchy spánkového chování při rychlých pohybech očí, které spánkový partner obvykle uvádí jako kopání, údery pěstí, křičení a předvádění svých snů.

Mechanismus cílení na Lewyho tělíska: Potenciálním cílem pro léčbu modifikující onemocnění je enzym β-glukocerebrosidáza (GCase; název genu GBA1). Glukocerebrosidáza (GCase) je degradační enzym, který sídlí v subcelulárním kompartmentu zvaném lysozom a štěpí neutrální glykolipid, glukocerebrosid, přítomný v plazmatické membráně většiny buněk. GCase je úzce spojena s Parkinsonovou chorobou – poruchou související s Lewyho tělísky. Být „asymptomatickým přenašečem“ mutace GCase je v současnosti nejvyšším genetickým rizikovým faktorem pro Parkinsonovu nemoc, demenci Parkinsonovou nemocí a demenci s Lewyho tělísky, přičemž některé studie naznačují, že až 1/3 pacientů je nositelem mutací. Snížení aktivity GCázy s největší pravděpodobností také hraje roli u sporadické Parkinsonovy choroby, protože tito pacienti mají nižší hladiny GCázy v mozku a mozkomíšním moku, i když nenesou mutantní alelu GCázy. Laboratorní studie prokázaly přímou souvislost mezi aktivitou GCázy a akumulací α-synukleinu. V kultivovaných buňkách má ztráta GCázy za následek akumulaci a-synukleinu a tento proces se zpětně vrací k sobě samému, přičemž nadměrná exprese a-synukleinu dále inhibuje funkci GCázy a zvyšující se exprese GCázy snižuje a-synuklein. Navíc snížení GCase geneticky nebo farmakologicky ve studiích na zvířatech vede ke zvýšeným agregátům a-synukleinu. Je pozoruhodné, že nadměrná exprese GCase v mozku u myšího modelu Parkinsonovy choroby snižuje a-synuklein a zlepšuje kognici. Celkově vzato tato zjištění naznačují, že zvýšení hladin GCase by mohlo být terapií, která se zabývá základní patofyziologií poruch souvisejících s Lewyho tělísky, jako je demence s Lewyho tělísky, za účelem modifikace průběhu progrese onemocnění.

Souvislosti studií ambroxolu: Ambroxol je expektorans, který je volně prodejný ve více než 50 zemích již více než 30 let. Mahuran Lab identifikovala Ambroxol screeningem knihovny sloučenin jako činidlo, které stabilizuje divokou (normální) GCase. Stabilizací GCase je Ambroxol schopen výrazně zvýšit protein a aktivitu GCase u normálních fibroblastů a fibroblastů Gaucherovy choroby v dávkách 10 µM. Ambroxol může také zvýšit GCase v normálních myších neuronových kulturách na více než 150 % normálu v dávce 30 uM. Ambroxol má dobrou lipofilitu (cLogP = 2,8) a nízký polární povrch (PSA 58 Á2), což předpovídá dobrou penetraci do CNS. Nepublikované studie provedené společností ExSAR ukazují, že v experimentech s jednou a více dávkami u potkanů ​​Ambroxol rychle pronikl do mozku a vykazoval poměry koncentrace v mozku k plazmě vyšší než 10, což ukazuje na vynikající penetraci do CNS. V pilotních studiích byl Ambroxol účinný při zlepšování funkce GCase u lidí. Ve studii zaměřené na neneurologickou Gaucherovu chorobu dostávalo 12 pacientů 150 mg/den po dobu 6 měsíců a všichni kromě jednoho zaznamenali určité měřitelné zlepšení. Nejlepší odpověď byla u nejlehčího pacienta (který dostával 3 mg/kg/den), což naznačuje, že Ambroxol byl poddávkován. Ambroxol byl také podáván třem japonským pacientům s Gaucherovou chorobou se závažným neurologickým onemocněním v dávce 1000-3000 mg/den po dobu 12-31 měsíců. U těchto pacientů došlo ke zlepšení frekvence záchvatů a neurologických symptomů; jeden pacient znovu získal schopnost sedět bez opory a chodit. Důležité je, že v nedávné studii Ambroxolu u 18 pacientů s Parkinsonovou nemocí autoři pozorovali 35% zvýšení hladiny proteinu GCase v CSF při denní dávce 1260 mg bez závažných nežádoucích účinků.

Bezpečnost: Ambroxol má vynikající bezpečnostní výsledky a byl studován u > 15 000 pacientů ve více než 100 studiích. Ambroxol je volně prodejný ve většině světa jako expektorans v dávkách 75-120 mg/den. Ambroxol je považován za natolik bezpečný, že je schválen pro intravenózní použití u těhotných žen v dávce 1000 mg/den IV (15 mg/kg) ke zlepšení zrání plic plodu před předčasným porodem. Klinické studie u více než 390 těhotných žen byly provedeny s použitím dávek až 3000 mg za jeden den a 1300 mg/den po dobu až 33 dnů. Kriticky nemocným novorozencům byly také podávány dávky až 30 mg/kg na respirační potíže. Skutečnost, že Ambroxol byl používán ve velmi vysokých dávkách u těhotných žen a novorozenců, naznačuje, že tyto dávky jsou bezpečné.

Shrnutí projektu: Toto je důkaz principiální randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie zkoumající, zda je lék Ambroxol (dávka: 1350 mg/den) bezpečný, dobře tolerovaný a zda zvýší hladiny GCase v CSF a plazmě pacientů s diagnózou pravděpodobná demence s Lewyho tělísky (LBD). Navíc se ukázalo, že zvýšené hladiny enzymu β-glukocerebrosidázy (GCase) a nižší hladiny proteinu a-synukleinu zlepšují kognici na myších modelech. Sekundárním cílem proto bude zjistit, zda Ambroxol zlepší kognitivní symptomy u pacientů s diagnostikovanou demencí s Lewyho tělísky (LBD). Půjde o 52týdenní studii Ambroxolu u 15 pacientů s diagnostikovanou pravděpodobnou LBD. Pacienti budou v průběhu studie podstupovat klinické, neuropsychologické a neurozobrazovací vyšetření, aby bylo možné posoudit změny. Ambroxol nebyl nikdy vyšetřován u pacientů s LBD; nicméně v nedávném přehledu v časopise „The Proceedings of the National Academy of Sciences“ byly navrženy zkoušky farmakologické chaperonové terapie. Úspěšný výsledek této studie výrazně urychlí vývoj terapeutik pro neurodegenerativní onemocnění. Tento návrh nastiňuje zcela nový farmakologický cíl pro LBD, konkrétně enzym GCase. Vyšetřovatelé také navrhují zcela novou terapii s použitím léku Ambroxol, látky považovaného za dostatečně bezpečné pro podávání těhotným ženám, která v pilotních studiích na lidech zlepšila funkci GCase. Tato strategie by mohla stabilizovat základní patologii demence s Lewyho tělísky; mohlo by to umožnit pacientům zlepšit se. Kromě toho změna účelu existujícího léku s vynikajícími bezpečnostními záznamy výrazně zkrátí dobu potřebnou k všeobecnému použití této terapie, což nám umožní přeskočit běžně desetiletí trvající proces vývoje léků.