氨溴索作为路易体痴呆的新型疾病改良疗法

痴呆症患病率的增加对我们的医疗系统和社会构成了严重威胁。 大约有 500,000 名加拿大人患有痴呆症，这个数字在未来 20 年内将上升到超过 100 万。 痴呆症每年给我们的经济造成 150 亿美元的损失。 虽然痴呆症的大部分焦点都集中在阿尔茨海默病上，但尸检研究表明，高达 30% 的痴呆症是由异常 α-突触核蛋白积累（突触核蛋白病）引起的疾病。 在健康的大脑中，α-突触核蛋白起着许多重要作用，尤其是在脑细胞（神经元）交流的过程中。 然而，当 α-突触核蛋白在神经元内异常积聚成团块时，它会形成路易体。 最终，大脑神经元会死亡，从而对特定大脑区域造成广泛损害。

直到 1980 年代，皮质路易体才被认为是相对罕见的。 然而，随着 α-突触核蛋白免疫染色技术的改进，路易体痴呆现在被认为是仅次于阿尔茨海默氏病的第二大最常见的神经退行性痴呆。 路易体相关疾病包括特发性帕金森病 (PD)、帕金森病痴呆 (PDD) 和路易体痴呆 (LBD)。 在 LBD 中，α-突触核蛋白积累存在于脑干、边缘和新皮层区域，导致自主神经、认知和运动障碍。

认知症状：进行性认知能力下降通常在帕金森综合征之前的病程早期开始，但根据共识可能会跟随运动体征的发展长达 1 年。 受损的认知领域包括执行和视觉空间功能、注意力和短期记忆。 例如，患者可能难以同时处理多项任务、跟进对话、凝视发作和思绪紊乱。 关于短期记忆，LBD 患者的记忆检索受损，这可以通过提示来改善，这与 AD 中的记忆编码形成对比。 复发性视幻觉的早期出现在 LBD 患者中也很常见，因此在诊断上很有用。 在疾病的后期，可能会出现妄想，从而导致妄想症。

运动症状：LBD 中的帕金森运动体征通常是对称的，运动迟缓和步态障碍比静止性震颤更常见。 重要的是，LBD 患者通常对典型的帕金森病药物干预（如左旋多巴/卡比多巴）反应有限或没有反应。 然而，LBD 患者在单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 或正电子发射断层扫描 (PET) 成像中确实显示多巴胺转运蛋白活性降低。

其他相关症状包括：嗅觉丧失、自主神经功能障碍（即 神经源性直立性低血压、便秘、神经源性尿频和尿急）、对药物高度敏感和快速眼动睡眠行为障碍，通常由睡眠伙伴报告为踢、打、大喊大叫和表演他们的梦想。

针对路易体的机制：疾病缓解治疗的潜在目标是酶 β-葡糖脑苷脂酶（GCase；基因名称 GBA1）。 葡糖脑苷脂酶 (GCase) 是一种降解酶，存在于称为溶酶体的亚细胞区室中，可裂解存在于大多数细胞质膜中的中性糖脂、葡糖脑苷脂。 GCase 与帕金森病密切相关——一种与路易体相关的疾病。 作为GCase突变的“无症状携带者”是目前帕金森病、帕金森病痴呆和路易体痴呆的最高遗传风险因素，一些研究表明多达1/3的患者携带突变。 GCase 活性的降低很可能也在散发性帕金森病中发挥作用，因为这些患者的大脑和脑脊液中的 GCase 水平较低，即使他们不携带突变的 GCase 等位基因。 实验室研究表明 GCase 活性与 α-突触核蛋白积累之间存在直接联系。 在培养的细胞中，GCase 的缺失会导致 α-突触核蛋白的积累，这个过程会自我反馈，α-突触核蛋白的过表达会进一步抑制 GCase 功能，增加 GCase 表达会减少 α-突触核蛋白。 此外，在动物研究中从遗传学或药理学角度减少 GCase 会导致 α-突触核蛋白聚集体增加。 值得注意的是，在帕金森病小鼠模型的大脑中过度表达 GCase 可减少 α-突触核蛋白并改善认知。 综上所述，这些发现表明，增加 GCase 水平可能是一种治疗方法，可以解决路易体相关疾病（如路易体痴呆）的潜在病理生理学，从而改变疾病进展的过程。

氨溴索研究背景：氨溴索是一种祛痰药，30 多年来在 50 多个国家的柜台销售。 Mahuran 实验室通过筛选化合物库确定了氨溴索作为稳定野生型（正常）GCase 的试剂。 通过稳定 GCase，Ambroxol 在 10 µM 的剂量下能够显着增加正常和戈谢病成纤维细胞中的 GCase 蛋白和活性。 在 30 µM 的剂量下，Ambroxol 还可以将正常小鼠神经元培养物中的 GCase 增加至正常值的 150% 以上。 Ambroxol 具有良好的亲脂性 (cLogP = 2.8) 和低极性表面积 (PSA 58 Å2)，预示着良好的 CNS 渗透。 ExSAR 公司未发表的研究表明，在大鼠的单剂量和多剂量实验中，Ambroxol 迅速进入大脑并表现出大于 10 的大脑与血浆浓度比，表明其具有出色的 CNS 渗透性。 在试点研究中，氨溴索可有效改善人类的 GCase 功能。 在一项针对非神经性戈谢病的试验中，12 名患者每天服用 150 毫克，持续 6 个月，除一名患者外，其他患者均有一些可测量的改善。 最佳反应出现在体重最轻的患者（接受 3 mg/kg/天），这表明氨溴索剂量不足。 氨溴索也以 1000-3000 毫克/天的剂量给药于三名患有严重神经系统疾病的日本戈谢病患者，持续 12-31 个月。 这些患者的癫痫发作频率和神经系统症状有所改善；一名患者恢复了独立坐姿和行走的能力。 重要的是，在最近一项针对 18 名帕金森病患者的氨溴索研究中，作者观察到每日剂量为 1260 毫克时 CSF GCase 蛋白水平增加了 35%，并且没有出现严重的不良事件。

安全性：氨溴索具有出色的安全性记录，已在 100 多项试验中对超过 15,000 名患者进行了研究。 氨溴索在世界大部分地区作为祛痰药在柜台销售，剂量为 75-120 毫克/天。 氨溴索被认为是非常安全的，它被批准以 1000 mg/天 IV (15 mg/kg) 的剂量静脉内用于孕妇，以在早产前改善胎儿肺成熟。 已在超过 390 名孕妇中进行了临床试验，使用剂量高达 3000 毫克/天和 1300 毫克/天长达 33 天。 危重新生儿的呼吸窘迫剂量也高达 30 mg/kg。 氨溴索已在孕妇和新生儿中以非常高的剂量使用，这一事实表明这些剂量是安全的。

项目摘要：这是一项随机、安慰剂对照、双盲研究，调查药物氨溴索（剂量：1350 毫克/天）是否安全、耐​​受性良好以及是否会提高 CSF 和血浆中的 GCase 水平可能患有路易体痴呆 (LBD)。 此外，增加 β-葡萄糖脑苷脂酶 (GCase) 水平和降低蛋白质 α-突触核蛋白水平都已被证明可以改善小鼠模型的认知。 因此，次要目标是研究氨溴索是否会改善诊断为路易体痴呆 (LBD) 患者的认知症状。 这将是对 15 名诊断可能患有 LBD 的患者进行的为期 52 周的氨溴索试验。 在整个研究过程中，患者将接受临床、神经心理学和神经影像学评估，以评估变化。 从未在 LBD 患者中检查过氨溴索；然而，《美国国家科学院院刊》杂志最近的一篇评论建议对药物伴侣疗法进行试验。 该试验的成功结果将大大加速神经退行性疾病疗法的发展。 该提案概述了 LBD 的全新药理学靶点，即 GCase 酶。 研究人员还提出了一种全新的疗法，使用药物 Ambroxol，这种药物被认为足够安全，可以给孕妇服用，它在人类的初步研究中改善了 GCase 功能。 这种策略可以稳定路易体痴呆的潜在病理；它可能会让病人好转。 此外，重新利用具有良好安全记录的现有药物将大大缩短将这种疗法用于一般用途的时间，使我们能够跨越通常长达数十年的药物开发过程。