RAS経路変異を有する新たに診断された、またはHMA治療を受けたCMML患者におけるコビメチニブ (CONCERTO)

包含基準:

• -18歳以上の男性または女性の被験者。
• -新たに診断された、または低メチル化剤（HMA）難治性慢性骨髄単球性白血病（CMML -0 / -1 / -2; 2016 WHO分類） RAS経路の活性化を伴う 標準治療の造血細胞配列決定により決定されるNRASを示す末梢血または骨髄の結果、 KRAS、PTPN11、FLT3、CBL、JAK2、BRAF、または NF1 変異で、バリアント対立遺伝子頻度が 5% 以上。 BMBx、NGS、FISH、および細胞遺伝学は、C1D1 の 21 日前までに一次治験施設で実施する必要があります。 FLT3-ITD PCR アレル比は、生検のスクリーニングで行われたテストで 0.05 以上でなければなりません (注: NGS によって FLT3-ITD VAF を定量化することはできません。別の PCR テストである必要があります)。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤3。

• 以下のように定義された適切な臓器機能：

  • 肝臓：

    • -総ビリルビン≤1.5倍の施設の正常上限（ULN）
    • 上昇がギルバート症候群、溶血、または白血病性肝障害によるものと考えられる場合を除きます。
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × 制度上の ULN ----上昇が白血病性肝障害に関連している場合を除く。

  • 腎臓：

    ---血清クレアチニン≤2x ULN

  • また

    • Cockcroft-Gault式による推定クレアチニンクリアランス≧30mL/分：
    • 男性：((140歳)×体重[kg])/(血清クレアチニン[mg/dL]×72)
    • 女性：(((140歳)×体重[kg])/(血清クレアチニン[mg/dL]×72))×0.85
• -心エコー図で評価された左心室機能が50％以上。

• 出産の可能性がある女性、または閉経後の状態の証拠がある女性の陰性妊娠検査。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

  • 女性
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経を伴う化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
• -プロトコルのセクション7.4に記載されているように、研究全体および研究療法の最後の投与から少なくとも3か月後、男性と女性の両方の被験者に対する非常に効果的な避妊。
• -以前の治療に関連する毒性からのベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v5.0への回復。
• -インフォームドコンセントを提供でき、連邦および機関のガイドラインに準拠した承認済みの同意書に署名する意思がある。

除外基準:

• -CMMLの実験的MEK阻害剤への以前の曝露。
• -心電図（ECG）のスクリーニングでグレード2以上のQTc延長または臨床的に重要な心血管疾患（制御されていないまたは症候性の心房性不整脈、うっ血性心不全、スクリーニングから6か月以内の心筋梗塞/ CABG / PCI、制御されていない動脈性高血圧または心室性不整脈の病歴）
• -中枢神経系（CNS）白血病の臨床的または検査的証拠。
• -治験薬開始前4週間以内の大手術。
• -間質性肺疾患の病歴。
• -網膜剥離、中心性漿液性網膜症（CSR）、網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴、または検査結果のレビュー後のPI / Sub-Iの裁量によるスクリーニング眼科検査後のCSRまたはRVOのリスクが高い、必要に応じて、眼科提供者との相談。
• CPKの上昇に関連する筋肉および/または神経筋障害のある患者（例： 炎症性ミオパシー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、または脊髄性筋萎縮症)。
• -臨床研究者によって決定された、アクティブな重大な胃腸機能障害 研究治療を飲み込んだり吸収したりする患者の能力を妨げる（すなわち 難治性の悪心および嘔吐、吸収不良および外部胆道シャント)。
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。
• 強力な CYP3A 阻害剤による長期治療、またはセントジョーンズワート、カルバマゼピン、エファビレンツ、フェニトイン、リファンピン、およびその他の強力および中程度の CYP3A 誘導剤を服用している患者。
• -研究登録前の2年以内の他の悪性腫瘍の診断、ただし、適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚がん、乳房の上皮内がん、膀胱または子宮頸部、低悪性度（グリーソン6以下）前立腺がんなしのサーベイランス治療介入（例えば、手術、放射線、または去勢）の計画、または前立腺切除術または放射線療法で適切に治療され、現在、疾患または症状の証拠がない前立腺癌、または適切に治療されている固形腫瘍悪性腫瘍病気の証拠ではありません。 意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（MGUS）の患者は登録が許可されています。

• -スクリーニング時に検出可能なウイルス量を伴う既知のHIV感染。

  --注: スクリーニング時にウイルス量が検出されない効果的な抗レトロウイルス療法を受けている患者は、この試験に適格です。

• -結核（病歴、身体検査、X線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、またはC型肝炎を含む活動性感染。

  --注: 過去に HBV に感染したか、または解決した患者 (B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義) は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

• -セクション6.3.2に記載されているように、禁止されている薬を服用している被験者。 治療開始前に、半減期の少なくとも 5 倍の期間、または臨床的に必要とされる期間、禁止されている薬剤のウォッシュアウト期間を設ける必要があります。
• -コビメチニブまたはその製剤中の任意の成分に対する既知の以前の重度の過敏症（NCI CTCAE v5.0グレード≥3）。
• -被験者の情報を理解し、インフォームドコンセントを与え、研究プロトコルを遵守する、または研究を完了する能力を損なう可能性のある、医学的、精神医学的、認知的、またはその他の状態。