Cobimetinib bei neu diagnostizierten oder mit HMA behandelten CMML-Patienten mit RAS-Pathway-Mutationen (CONCERTO)

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Neu diagnostizierte oder hypomethylierende Agenzien (HMA)-refraktäre chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML -0/-1/-2; WHO-Klassifikation 2016) mit Aktivierung des RAS-Signalwegs, bestimmt durch Standard-of-Care-Sequenzierungsergebnisse hämatopoetischer Zellen im peripheren Blut oder Knochenmark, die NRAS zeigen, KRAS-, PTPN11-, FLT3-, CBL-, JAK2-, BRAF- oder NF1-Mutationen bei einer Varianten-Allel-Häufigkeit ≥ 5 %. BMBx, NGS, FISH und Zytogenetik sollten am primären Studienstandort innerhalb von 21 Tagen vor C1D1 durchgeführt werden. Die FLT3-ITD-PCR-Allel-Ration muss ≥ 0,05 bei Tests sein, die bei einer Screening-Biopsie durchgeführt wurden (HINWEIS: FLT3-ITD-VAF kann nicht durch NGS quantifiziert werden, muss ein separater PCR-Test sein).
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 3.

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  • Leber:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
    • Es sei denn, die Erhöhung steht im Zusammenhang mit dem Gilbert-Syndrom, Hämolyse oder es wird vermutet, dass sie auf eine leukämische Leberbeteiligung zurückzuführen ist.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutioneller ULN ----Es sei denn, die Erhöhung steht im Zusammenhang mit einer leukämischen Leberbeteiligung.

  • Nieren:

    ---Serumkreatinin ≤ 2x ULN

  • ODER

    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel:
    • Männer: ((140-Alter)×Gewicht [kg])/(Serumkreatinin [mg/dL]×72)
    • Frauen: (((140-Alter) × Gewicht [kg])/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72)) × 0,85
• Linksventrikuläre Funktion ≥ 50 % laut Echokardiogramm.

• Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter oder Nachweis eines postmenopausalen Status. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen
  • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Hochwirksame Empfängnisverhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden während der gesamten Studie und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie, wie in Abschnitt 7.4 des Protokolls beschrieben.
• Erholung auf den Ausgangswert oder Grad ≤ 1 CTCAE v5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die UE sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Ausschlusskriterien:

• Frühere Exposition gegenüber experimentellen MEK-Inhibitoren für CMML.
• Grad 2 oder höher QTc-Verlängerung im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (unkontrollierte oder symptomatische atriale Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt/CABG/PCI innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, unkontrollierte arterielle Hypertonie oder ventrikuläre Arrhythmie in der Anamnese)
• Klinischer oder Labornachweis einer Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS).
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments.
• Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung.
• Netzhautablösung in der Anamnese, zentrale seröse Retinopathie (CSR), retinaler Venenverschluss (RVO) oder hohes Risiko für CSR oder RVO nach ophthalmologischer Screening-Untersuchung nach Ermessen von PI/Sub-I nach Überprüfung der Untersuchungsbefunde und, falls erforderlich, Rücksprache mit Augenarzt.
• Patienten mit muskulären und/oder neuromuskulären Erkrankungen in Verbindung mit erhöhten CPK (z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose oder spinale Muskelatrophie).
• Jede aktive signifikante gastrointestinale Dysfunktion, die vom klinischen Prüfarzt festgestellt wurde und die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, das Studienmedikament zu schlucken oder aufzunehmen (d. h. refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption und externer biliärer Shunt).
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.
• Bei chronischer Behandlung mit starken CYP3A-Hemmern oder Patienten, die Johanniskraut, Carbamazepin, Efavirenz, Phenytoin, Rifampin und andere starke und mäßige CYP3A-Induktoren einnehmen.
• Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, Carcinoma in situ der Brust, Blase oder des Gebärmutterhalses, niedriggradigem (Gleason 6 oder niedriger) Prostatakrebs unter Überwachung mit Nr Pläne für Behandlungsinterventionen (z. B. Operation, Bestrahlung oder Kastration) oder Prostatakrebs, der mit Prostatektomie oder Strahlentherapie angemessen behandelt wurde und derzeit keine Anzeichen einer Krankheit oder Symptome aufweist, oder ein solider bösartiger Tumor, der angemessen behandelt wurde ist kein Krankheitszeichen. Patienten mit monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) dürfen aufgenommen werden.

• Bekannte HIV-Infektion mit nachweisbarer Viruslast zum Zeitpunkt des Screenings.

  --Hinweis: Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit einer zum Zeitpunkt des Screenings nicht nachweisbaren Viruslast sind für diese Studie geeignet.

• Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis) oder Hepatitis C.

  --Hinweis: Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

• Probanden, die verbotene Medikamente einnehmen, wie in Abschnitt 6.3.2 beschrieben. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase von verbotenen Medikamenten für einen Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten oder wie klinisch angezeigt erfolgen.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen Cobimetinib oder einen Bestandteil seiner Formulierungen (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3).
• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Bedingungen, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen können, die Probandeninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.