Cobimetinib in pazienti CMML di nuova diagnosi o trattati con HMA con mutazioni della via RAS (CONCERTO)

Criterio di inclusione:

• Soggetto maschio o femmina di età ≥ 18 anni.
• Leucemia mielomonocitica cronica refrattaria all'agente ipometilante (HMA) di nuova diagnosi (CMML -0/-1/-2; classificazione OMS 2016) con attivazione della via RAS come determinato dai risultati standard di sequenziamento delle cellule ematopoietiche su sangue periferico o midollo osseo che dimostrano NRAS, Mutazioni KRAS, PTPN11, FLT3, CBL, JAK2, BRAF o NF1 con frequenza allelica variante ≥ 5%. BMBx, NGS, FISH e citogenetica devono essere eseguiti presso il sito primario di sperimentazione entro 21 giorni prima di C1D1. La razione allelica FLT3-ITD PCR deve essere ≥ 0,05 al test eseguito sulla biopsia di screening (NOTA: non è possibile quantificare FLT3-ITD VAF mediante NGS, deve essere un test PCR separato).
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 3.

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  • Epatico:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
    • A meno che l'elevazione non sia correlata alla sindrome di Gilbert, all'emolisi o si ritenga che sia dovuta a coinvolgimento epatico leucemico.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN istituzionale ----A meno che l'elevazione non sia correlata al coinvolgimento epatico leucemico.

  • Renale:

    ---Creatinina sierica ≤ 2x ULN

  • O

    • Clearance stimata della creatinina ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault:
    • Maschi: ((140-età)×peso[kg])/(creatinina sierica [mg/dL]×72)
    • Femmine: (((140-età)×peso[kg])/(creatinina sierica [mg/dL]×72))×0,85
• Funzione ventricolare sinistra ≥ 50% valutata mediante ecocardiogramma.

• Test di gravidanza negativo per donne in età fertile o evidenza di stato post-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Donne
  • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• Contraccezione altamente efficace per soggetti sia maschi che femmine durante lo studio e almeno 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio come descritto nella Sezione 7.4 del protocollo.
• Recupero al basale o Grado ≤ 1 CTCAE v5.0 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a inibitori MEK sperimentali per CMML.
• Prolungamento dell'intervallo QTc di grado 2 o superiore all'elettrocardiogramma di screening (ECG) o malattia cardiovascolare clinicamente significativa (aritmie atriali non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio/CABG/PCI entro 6 mesi dallo screening, ipertensione arteriosa non controllata o anamnesi di aritmia ventricolare)
• Evidenza clinica o di laboratorio di leucemia del sistema nervoso centrale (SNC).
• - Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Storia di malattia polmonare interstiziale.
• Anamnesi di distacco di retina, retinopatia sierosa centrale (CSR), occlusione della vena retinica (RVO) o ad alto rischio di CSR o RVO dopo esame oftalmologico di screening a discrezione del PI/Sub-I dopo revisione dei risultati dell'esame e, se necessario, consultazione con il fornitore di oftalmologia.
• Pazienti con disturbi muscolari e/o neuromuscolari associati a CPK elevato (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica o atrofia muscolare spinale).
• Qualsiasi disfunzione gastrointestinale significativa attiva, determinata dallo sperimentatore clinico, che interferisce con la capacità del paziente di deglutire o assorbire il trattamento in studio (ad es. nausea e vomito refrattari, malassorbimento e shunt biliare esterno).
• Donne incinte o che allattano (in allattamento).
• In trattamento cronico con forti inibitori del CYP3A o pazienti che assumono erba di San Giovanni, carbamazepina, efavirenz, fenitoina, rifampicina e altri induttori forti e moderati del CYP3A.
• Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma in situ della mammella, della vescica o della cervice, carcinoma della prostata di basso grado (Gleason 6 o inferiore) sotto sorveglianza senza piani di intervento terapeutico (p. es., chirurgia, radioterapia o castrazione), o cancro alla prostata che è stato adeguatamente trattato con prostatectomia o radioterapia e attualmente senza evidenza di malattia o sintomi, o qualsiasi tumore maligno solido che è stato adeguatamente trattato per il quale non esiste non è evidenza di malattia. I pazienti con gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) possono iscriversi.

• Infezione da HIV nota con carica virale rilevabile al momento dello screening.

  --Nota: i pazienti in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile al momento dello screening sono eleggibili per questo studio.

• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)) o epatite C.

  --Nota: i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

• Soggetti che assumono farmaci proibiti come descritto nella Sezione 6.3.2. Prima dell'inizio del trattamento deve verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno 5 emivite o come clinicamente indicato.
• Ipersensibilità grave nota in precedenza a cobimetinib o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni (grado NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del soggetto di comprendere le informazioni sul soggetto, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio.