Kobimetinibi äskettäin diagnosoiduilla tai HMA-hoidetuilla CMML-potilailla, joilla on RAS-polun mutaatioita (CONCERTO)

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies tai nainen, jonka ikä on ≥ 18 vuotta.
• Äskettäin diagnosoitu tai hypometyloiva aine (HMA) refraktorinen krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML -0/-1/-2; 2016 WHO-luokitus), jossa RAS-reitin aktivaatio on määritetty perifeerisestä verestä tai luuytimestä perifeerisen veren tai luuytimen tavanomaisten hematopoieettisten solujen sekvensointitulosten perusteella, KRAS-, PTPN11-, FLT3-, CBL-, JAK2-, BRAF- tai NF1-mutaatiot varianttien alleelitaajuudella ≥ 5 %. BMBx, NGS, FISH ja sytogenetiikka tulee tehdä ensisijaisessa koepaikassa 21 päivän sisällä ennen C1D1:tä. FLT3-ITD PCR:n alleeliannoksen on oltava ≥ 0,05 seulontabiopsialla tehdyssä testissä (HUOMAA: FLT3-ITD VAF:n määrää ei voida määrittää NGS:llä, täytyy olla erillinen PCR-testi).
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 3.

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  • Maksa:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
    • Ellei kohoaminen liity Gilbertin oireyhtymään, hemolyysiin tai sen uskotaan johtuvan leukeemisesta maksan vaikutuksesta.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × laitoksen ULN ----Ellei kohoaminen liity leukeemiseen maksavaurioon.

  • Munuaiset:

    --- Seerumin kreatiniini ≤ 2x ULN

  • TAI

    • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla:
    • Miehet: ((140-ikä) × paino [kg])/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72)
    • Naiset: (((140-ikä)×paino[kg])/(seerumin kreatiniini [mg/dl]×72))×0,85
• Vasemman kammion toiminta ≥ 50 % sydämen kaikututkimuksella arvioituna.

• Negatiivinen raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille tai näyttöä postmenopausaalisesta tilasta. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

  • Naiset
  • Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset ovat yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset yli vuosi sitten tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).
• Erittäin tehokas ehkäisy sekä miehille että naisille koko tutkimuksen ajan ja vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen, kuten protokollan kohdassa 7.4 on kuvattu.
• Toipuminen lähtötilanteeseen tai luokkaan ≤ 1 CTCAE v5.0 aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.
• Pystyy antamaan tietoon perustuvan suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan hyväksytyn suostumuslomakkeen, joka on liittovaltion ja institutionaalisten ohjeiden mukainen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi altistuminen kokeellisille MEK-estäjille CMML:n vuoksi.
• Asteen 2 tai suurempi QTc-ajan piteneminen seulontasähkökardiogrammissa (EKG) tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (hallitsemattomat tai oireet aiheuttavat eteisrytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti/CABG/PCI 6 kuukauden sisällä seulonnasta, hallitsematon valtimoverenpaine tai kammiorytmihäiriö historiassa)
• Kliininen tai laboratoriotodistus keskushermoston (CNS) leukemiasta.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
• Interstitiaalinen keuhkosairaushistoria.
• Verkkokalvon irtoaminen, sentraalinen seroottinen retinopatia (CSR), verkkokalvon laskimotukos (RVO) tai suuri CSR- tai RVO-riski seulonta-oftalmologisen tutkimuksen jälkeen PI/Sub-I:n harkinnan mukaan tutkimustulosten tarkistamisen jälkeen, ja tarvittaessa konsultaatio silmälääkärin kanssa.
• Potilaat, joilla on lihas- ja/tai hermo-lihassairauksia, joihin liittyy kohonnut CPK (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi tai spinaalinen lihasatrofia).
• Mikä tahansa aktiivinen merkittävä maha-suolikanavan toimintahäiriö, jonka kliininen tutkija on määrittänyt häiritsevän potilaan kykyä niellä tai imeä tutkimushoitoa (ts. tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö ja ulkoinen sapen shuntti).
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset.
• Kroonisessa hoidossa vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai potilailla, jotka käyttävät mäkikuismaa, karbamatsepiinia, efavirentsia, fenytoiinia, rifampiinia ja muita vahvoja ja kohtalaisia ​​CYP3A-induktoreita.
• Minkä tahansa muun pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi 2 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, rinta-, virtsarakon tai kohdunkaulan karsinooma in situ, matala-asteinen (Gleason 6 tai alle) eturauhassyöpä seurannassa ilman hoitotoimenpiteet (esim. leikkaus, sädehoito tai kastraatio) tai eturauhassyöpä, jota on hoidettu riittävästi eturauhasen poistolla tai sädehoidolla ja jolla ei tällä hetkellä ole merkkejä taudista tai oireista, tai mikä tahansa kiinteä kasvain pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu asianmukaisesti ei ole todisteita sairaudesta. Potilaat, joilla on määrittelemättömän merkityksen monoklonaalinen gammopatia (MGUS), voivat ilmoittautua.

• Tunnettu HIV-infektio, jossa on havaittavissa oleva viruskuorma seulonnan aikana.

  --Huomautus: Potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita seulonnan aikana, voivat osallistua tähän tutkimukseen.

• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos) tai hepatiitti C.

  --Huomautus: Potilaat, joilla on mennyt tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.

• Kohdassa 6.3.2 kuvattuja kiellettyjä lääkkeitä ottavat kohteet. Kiellettyjen lääkkeiden huuhtoutumisjakso, jonka puoliintumisaika on vähintään 5 tai kliinisesti indikoitu, tulisi suorittaa ennen hoidon aloittamista.
• Tunnettu vakava yliherkkyys kobimetinibille tai jollekin sen aineosalle (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää koehenkilön tietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun.