Cobimetinib en pacientes con CMML recién diagnosticados o tratados con HMA con mutaciones en la vía RAS (CONCERTO)

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino o femenino de ≥ 18 años.
• Leucemia mielomonocítica crónica refractaria al agente hipometilante (HMA) o recientemente diagnosticada (CMML -0/-1/-2; clasificación de la OMS de 2016) con activación de la vía RAS según lo determinado por los resultados de secuenciación de células hematopoyéticas estándar de atención en sangre periférica o médula ósea que demuestran NRAS, Mutaciones en KRAS, PTPN11, FLT3, CBL, JAK2, BRAF o NF1 con una frecuencia de alelo variante ≥ 5 %. BMBx, NGS, FISH y citogenética deben realizarse en el sitio de ensayo principal dentro de los 21 días anteriores a C1D1. La proporción alélica de FLT3-ITD PCR debe ser ≥ 0,05 en la prueba realizada en la biopsia de detección (NOTA: no se puede cuantificar FLT3-ITD VAF por NGS, debe ser una prueba de PCR separada).
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 3.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
    • A menos que la elevación esté relacionada con el síndrome de Gilbert, la hemólisis o se crea que se debe a una afectación hepática leucémica.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN institucional ----A menos que la elevación esté relacionada con compromiso hepático leucémico.

  • Renal:

    ---Creatinina sérica ≤ 2x LSN

  • O

    • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault:
    • Varones: ((140-edad)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72)
    • Mujeres: (((140-edad)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72))×0,85
• Función ventricular izquierda ≥ 50% evaluada por ecocardiograma.

• Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil o evidencia de estado posmenopáusico. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Mujeres
  • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Anticoncepción altamente eficaz para sujetos masculinos y femeninos durante todo el estudio y al menos 3 meses después de la última dosis de la terapia del estudio, como se describe en la Sección 7.4 del protocolo.
• Recuperación a la línea de base o Grado ≤ 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los AA sean clínicamente no significativos y/o estables con la terapia de apoyo.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a inhibidores de MEK experimentales para CMML.
• Prolongación del intervalo QTc de grado 2 o mayor en el electrocardiograma (ECG) de detección o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (arritmias auriculares no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio/CABG/PCI dentro de los 6 meses posteriores a la detección, hipertensión arterial no controlada o antecedentes de arritmia ventricular)
• Evidencia clínica o de laboratorio de leucemia del sistema nervioso central (SNC).
• Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Historial de desprendimiento de retina, retinopatía serosa central (CSR), oclusión de la vena retiniana (RVO) o alto riesgo de CSR o RVO luego de un examen oftalmológico de detección a discreción de PI/Sub-I luego de la revisión de los hallazgos del examen y, si es necesario, consulta con proveedor de oftalmología.
• Pacientes con trastornos musculares y/o neuromusculares asociados con CPK elevada (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica o atrofia muscular espinal).
• Cualquier disfunción gastrointestinal significativa activa según lo determine el investigador clínico que interfiere con la capacidad del paciente para tragar o absorber el tratamiento del estudio (es decir, náuseas y vómitos refractarios, malabsorción y derivación biliar externa).
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes).
• En tratamiento crónico con inhibidores potentes de CYP3A o pacientes que toman hierba de San Juan, carbamazepina, efavirenz, fenitoína, rifampicina y otros inductores potentes y moderados de CYP3A.
• Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, carcinoma in situ de mama, vejiga o cuello uterino, cáncer de próstata de bajo grado (Gleason 6 o inferior) en vigilancia sin planes de intervención de tratamiento (p. ej., cirugía, radiación o castración), o cáncer de próstata que haya sido tratado adecuadamente con prostatectomía o radioterapia y actualmente sin evidencia de enfermedad o síntomas, o cualquier tumor maligno sólido que haya sido tratado adecuadamente para el cual no no hay evidencia de enfermedad. Los pacientes con gammapatía monoclonal de significado indeterminado (MGUS) pueden inscribirse.

• Infección por VIH conocida con una carga viral detectable en el momento de la selección.

  --Nota: Los pacientes que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable en el momento de la selección son elegibles para este ensayo.

• Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)) o hepatitis C.

  --Nota: Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

• Sujetos que toman medicamentos prohibidos como se describe en la Sección 6.3.2. Debe ocurrir un período de lavado de medicamentos prohibidos por un período de al menos 5 vidas medias o según lo indicado clínicamente antes del inicio del tratamiento.
• Hipersensibilidad grave previa conocida a cobimetinib o a cualquier componente de sus formulaciones (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del sujeto para comprender la información del sujeto, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.