Kobimetinib u nově diagnostikovaných nebo HMA léčených pacientů s CMML s mutacemi dráhy RAS (CONCERTO)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
• Nově diagnostikovaná chronická myelomonocytární leukémie (CMML -0/-1/-2; klasifikace WHO 2016) refrakterní na hypomethylační agens (HMA) s aktivací dráhy RAS, jak bylo stanoveno standardními výsledky sekvenování hematopoetických buněk v periferní krvi nebo kostní dřeni prokazující NRAS, Mutace KRAS, PTPN11, FLT3, CBL, JAK2, BRAF nebo NF1 s frekvencí variant alel ≥ 5 %. BMBx, NGS, FISH a cytogenetika by měla být provedena v místě primární studie do 21 dnů před C1D1. Alelický poměr FLT3-ITD PCR musí být ≥ 0,05 při testování provedeném screeningovou biopsií (POZNÁMKA: nelze kvantifikovat FLT3-ITD VAF pomocí NGS, musí se jednat o samostatný PCR test).
• Stav výkonu ECOG ≤ 3.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5x institucionální horní hranice normálu (ULN)
    • Pokud elevace nesouvisí s Gilbertovým syndromem, hemolýzou nebo se nepředpokládá, že je způsobena leukemickým postižením jater.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ústavní ULN ---- Pokud zvýšení nesouvisí s leukemickým postižením jater.

  • Renální:

    ---Sérový kreatinin ≤ 2x ULN

  • NEBO

    • Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce:
    • Muži: ((140 let)×váha[kg])/(sérový kreatinin [mg/dl]×72)
    • Ženy: (((140 let)×váha[kg])/(sérový kreatinin [mg/dl]×72))×0,85
• Funkce levé komory ≥ 50 % podle echokardiogramu.

• Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku nebo důkaz postmenopauzálního stavu. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studijní terapie, jak je popsáno v části 7.4 protokolu.
• Obnova na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 CTCAE v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice experimentálním inhibitorům MEK pro CMML.
• Prodloužení QTc stupně 2 nebo vyšší na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (nekontrolované nebo symptomatické síňové arytmie, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu/CABG/PCI do 6 měsíců od screeningu, nekontrolovaná arteriální hypertenze nebo komorová arytmie v anamnéze)
• Klinický nebo laboratorní důkaz leukémie centrálního nervového systému (CNS).
• Velká operace během 4 týdnů před zahájením studie.
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
• Anamnéza odchlípení sítnice, centrální serózní retinopatie (CSR), okluze retinální žíly (RVO) nebo s vysokým rizikem CSR nebo RVO po screeningovém oftalmologickém vyšetření podle uvážení PI/Sub-I po přezkoumání nálezů vyšetření, a pokud je to nutné, konzultace s poskytovatelem oftalmologie.
• Pacienti se svalovými a/nebo neuromuskulárními poruchami spojenými se zvýšenou CPK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza nebo spinální svalová atrofie).
• Jakákoli aktivní významná gastrointestinální dysfunkce, jak bylo stanoveno klinickým výzkumným pracovníkem, interferuje se schopností pacienta polykat nebo absorbovat studovanou léčbu (tj. refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpce a externí biliární zkrat).
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy.
• Při chronické léčbě silnými inhibitory CYP3A nebo u pacientů užívajících třezalku tečkovanou, karbamazepin, efavirenz, fenytoin, rifampin a další silné a středně silné induktory CYP3A.
• Diagnóza jakékoli jiné malignity během 2 let před zařazením do studie, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ prsu, močového měchýře nebo děložního čípku, karcinomu prostaty nízkého stupně (Gleason 6 nebo nižší) pod dohledem bez plány léčebné intervence (např. operace, ozařování nebo kastrace), nebo rakoviny prostaty, která byla adekvátně léčena prostatektomií nebo radioterapií a v současné době bez známek onemocnění nebo symptomů, nebo jakékoli zhoubné nádorové onemocnění, které bylo adekvátně léčeno, pro které existuje není důkazem nemoci. Pacienti s monoklonální gamapatií neurčitého významu (MGUS) se mohou zapsat.

• Známá infekce HIV s detekovatelnou virovou zátěží v době screeningu.

  --Poznámka: Do této studie jsou způsobilí pacienti na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží v době screeningu.

• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)) nebo hepatitida C.

  --Poznámka: Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

• Subjekty užívající zakázané léky, jak je popsáno v části 6.3.2. Před zahájením léčby by mělo dojít k vymývací periodě zakázaných léků po dobu alespoň 5 poločasů nebo podle klinické indikace.
• Známá předchozí těžká hypersenzitivita na kobimetinib nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách (stupeň NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost subjektu porozumět informacím subjektu, poskytnout informovaný souhlas, splnit protokol studie nebo dokončit studii.