Kobimetinib újonnan diagnosztizált vagy HMA-val kezelt CMML-betegeknél, akiknek mutációi vannak RAS-útvonalban (CONCERTO)

Bevételi kritériumok:

• 18 évesnél idősebb férfi vagy nő.
• Újonnan diagnosztizált vagy hipometiláló ágens (HMA) refrakter krónikus mielomonocitás leukémia (CMML -0/-1/-2; 2016-os WHO-besorolás) RAS-út aktiválással, amelyet az NRAS-t mutató perifériás vérben vagy csontvelőben végzett standard hematopoietikus sejtszekvenálási eredmények határoznak meg, KRAS, PTPN11, FLT3, CBL, JAK2, BRAF vagy NF1 mutációk variáns allélgyakoriságnál ≥ 5%. A BMBx-et, az NGS-t, a FISH-t és a citogenetikát az elsődleges vizsgálati helyen kell elvégezni a C1D1 előtt 21 napon belül. Az FLT3-ITD PCR allélaránynak ≥ 0,05-nek kell lennie a szűrőbiopszián végzett vizsgálat során (MEGJEGYZÉS: az FLT3-ITD VAF nem határozható meg NGS-sel, külön PCR tesztnek kell lennie).
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 3.

• Megfelelő szervműködés a következőképpen definiálva:

  • Máj:

    • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
    • Kivéve, ha az emelkedés Gilbert-szindrómával, hemolízissel vagy leukémiás májérintettséggel kapcsolatos.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × intézményi ULN ----Hacsak az emelkedés nem a leukémiás májérintettséggel függ össze.

  • Vese:

    ---Szérum kreatinin ≤ 2x ULN

  • VAGY

    • A becsült kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint:
    • Férfiak: ((140 éves) × súly [kg])/(szérum kreatinin [mg/dl] × 72)
    • Nők: (((140 éves) × súly [kg])/(szérum kreatinin [mg/dl] × 72)) × 0,85
• A bal kamra funkciója ≥ 50% az echocardiogram alapján.

• Negatív terhességi teszt fogamzóképes korban lévő nőknél vagy a menopauza utáni állapot bizonyítéka. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

  • Nők
  • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).
• Rendkívül hatékony fogamzásgátlás férfi és női alanyok számára a vizsgálat során, és legalább 3 hónappal a vizsgálati terápia utolsó adagja után, a protokoll 7.4. szakaszában leírtak szerint.
• Bármilyen korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból a kiindulási állapotra vagy Grade ≤ 1 CTCAE v5.0 helyreállás, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy a szupportív kezelés során stabilak.
• Képes tájékozott beleegyezést adni, és hajlandó aláírni egy jóváhagyott beleegyezési űrlapot, amely megfelel a szövetségi és intézményi irányelveknek.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi expozíció kísérleti MEK-gátlókkal a CMML-hez.
• 2. fokozatú vagy nagyobb fokú QTc-megnyúlás a szűrési elektrokardiogramon (EKG) vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség (kontrollálatlan vagy tünetekkel járó pitvari aritmiák, pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus/CABG/PCI a szűrést követő 6 hónapon belül, kontrollálatlan artériás magas vérnyomás vagy kamrai arrhythmia anamnézisében)
• Központi idegrendszeri (CNS) leukémia klinikai vagy laboratóriumi bizonyítékai.
• Nagy műtét a vizsgált gyógyszer megkezdése előtt 4 héten belül.
• Intersticiális tüdőbetegség története.
• Retinaleválás, centrális savós retinopátia (CSR), retina véna elzáródása (RVO) vagy nagy a CSR vagy RVO kockázata a PI/Sub-I mérlegelése alapján végzett szemészeti szűrővizsgálatot követően, a vizsgálati eredmények áttekintését követően, és ha szükséges, konzultáció a szemészeti szakemberrel.
• Emelkedett CPK-val járó izom- és/vagy neuromuszkuláris rendellenességekben szenvedő betegek (pl. gyulladásos myopathiák, izomdisztrófia, amiotrófiás laterális szklerózis vagy spinális izomsorvadás).
• Bármilyen aktív, jelentős gasztrointesztinális diszfunkció, amelyet a klinikai vizsgáló állapított meg, és amely befolyásolja a páciens azon képességét, hogy lenyelje vagy felszívja a vizsgálati kezelést (pl. refrakter hányinger és hányás, felszívódási zavar és külső epeúti sönt).
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők.
• Erős CYP3A-gátlókkal végzett krónikus kezelésben, vagy orbáncfüvet, karbamazepint, efavirenzet, fenitoint, rifampint és más erős és közepesen erős CYP3A-induktorokat szedő betegeket.
• Bármilyen más rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálatba való felvételt megelőző 2 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, in situ emlő-, hólyag- vagy méhnyakrákot, alacsony fokú (Gleason 6 vagy annál alacsonyabb) prosztatarákot, felügyelet mellett kezelési beavatkozási tervek (pl. műtét, sugárkezelés vagy kasztrálás), vagy prosztatarák, amelyet megfelelően kezeltek prosztataeltávolítással vagy sugárterápiával, és jelenleg nincs betegségre vagy tünetre utaló jel, vagy bármilyen szolid daganatos rosszindulatú daganat, amelyet megfelelően kezeltek, és nem utal betegségre. Meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopathiában (MGUS) szenvedő betegek jelentkezhetnek.

• Ismert HIV-fertőzés a szűrés időpontjában kimutatható vírusterheléssel.

  --Megjegyzés: Azok a betegek, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek, és akiknél a vírusterhelés a szűrés időpontjában nem volt kimutatható, jogosultak a vizsgálatra.

• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény) vagy hepatitis C.

  --Megjegyzés: A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) rendelkező betegek jogosultak a részvételre. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.

• A 6.3.2. szakaszban leírtak szerint tiltott gyógyszereket szedő alanyok. A tiltott gyógyszerek legalább 5 felezési idejére, vagy klinikailag indokoltnak megfelelő kiürülési periódusnak kell bekövetkeznie a kezelés megkezdése előtt.
• Korábban ismert súlyos túlérzékenység a kobimetinibbel vagy annak bármely összetevőjével szemben (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Orvosi, pszichiátriai, kognitív vagy egyéb állapotok, amelyek veszélyeztethetik az alany azon képességét, hogy megértse az alany információit, tájékozott beleegyezését adja, megfeleljen a vizsgálati protokollnak vagy befejezze a vizsgálatot.