Cobimetinib bij nieuw gediagnosticeerde of met HMA behandelde CMML-patiënten met RAS-pathway-mutaties (CONCERTO)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersoon van ≥ 18 jaar.
• Nieuw gediagnosticeerde of hypomethylerende agens (HMA) refractaire chronische myelomonocytaire leukemie (CMML -0/-1/-2; 2016 WHO-classificatie) met activering van de RAS-route zoals bepaald door standaard hematopoëtische celsequencingresultaten op perifeer bloed of beenmerg die NRAS aantonen, KRAS-, PTPN11-, FLT3-, CBL-, JAK2-, BRAF- of NF1-mutaties bij variante allelfrequentie ≥ 5%. BMBx, NGS, FISH en cytogenetica moeten binnen 21 dagen voorafgaand aan C1D1 op de primaire onderzoekslocatie worden uitgevoerd. De FLT3-ITD PCR-allelratio moet ≥ 0,05 zijn bij testen uitgevoerd op screeningbiopsie (OPMERKING: kan FLT3-ITD VAF niet kwantificeren door NGS, moet een afzonderlijke PCR-test zijn).
• ECOG-prestatiestatus ≤ 3.

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd als:

  • Lever:

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
    • Tenzij verhoging gerelateerd is aan het syndroom van Gilbert, hemolyse of vermoedelijk te wijten is aan leverbetrokkenheid door leukemie.
    • ASAT(SGOT)/ALAT(SGPT) ≤ 3 × institutionele ULN ----Tenzij de verhoging verband houdt met leveraandoening door leukemie.

  • nier:

    ---Serumcreatinine ≤ 2x ULN

  • OF

    • Geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault:
    • Mannen: ((leeftijd 140)×gewicht[kg])/(serumcreatinine [mg/dL]×72)
    • Vrouwen: (((leeftijd 140)×gewicht[kg])/(serumcreatinine [mg/dL]×72))×0,85
• Linkerventrikelfunctie ≥ 50% zoals beoordeeld door echocardiogram.

• Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden of bewijs van postmenopauzale status. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen
  • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Uiterst effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen gedurende het onderzoek en ten minste 3 maanden na de laatste dosis onderzoekstherapie zoals beschreven in paragraaf 7.4 van het protocol.
• Herstel tot baseline of Graad ≤ 1 CTCAE v5.0 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid om een ​​goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan experimentele MEK-remmers voor CMML.
• Graad 2 of hoger QTc-verlenging bij screening elektrocardiogram (ECG) of klinisch significante cardiovasculaire aandoening (ongecontroleerde of symptomatische atriale aritmieën, congestief hartfalen, myocardinfarct/CABG/PCI binnen 6 maanden na screening, ongecontroleerde arteriële hypertensie of voorgeschiedenis van ventriculaire aritmie)
• Klinisch of laboratoriumbewijs van leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte.
• Geschiedenis van netvliesloslating, centrale sereuze retinopathie (CSR), retinale veneuze occlusie (RVO), of een hoog risico op CSR of RVO na screening oftalmologisch onderzoek naar goeddunken van PI/Sub-I na beoordeling van onderzoeksbevindingen, en, indien nodig, overleg met oogarts.
• Patiënten met spier- en/of neuromusculaire aandoeningen geassocieerd met verhoogde CPK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose of spinale musculaire atrofie).
• Elke actieve significante gastro-intestinale disfunctie, zoals vastgesteld door de klinische onderzoeker, die het vermogen van de patiënt om de onderzoeksbehandeling te slikken of te absorberen verstoort (d.w.z. refractaire misselijkheid en braken, malabsorptie en externe biliaire shunt).
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen.
• Bij chronische behandeling met sterke CYP3A-remmers of patiënten die sint-janskruid, carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, rifampicine en andere sterke en matige CYP3A-inductoren gebruiken.
• Diagnose van elke andere maligniteit binnen 2 jaar vóór deelname aan de studie, behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, carcinoma in situ van de borst, blaas of cervix, laaggradige (Gleason 6 of lager) prostaatkanker bij surveillance zonder plannen voor behandelingsinterventie (bijv. chirurgie, bestraling of castratie), of prostaatkanker die adequaat is behandeld met prostatectomie of radiotherapie en momenteel zonder bewijs van ziekte of symptomen, of een maligniteit van een solide tumor die adequaat is behandeld waarvoor er is geen bewijs van ziekte. Patiënten met monoklonale gammopathie van onbepaalde significantie (MGUS) mogen zich inschrijven.

• Bekende hiv-infectie met een detecteerbare viral load op het moment van screening.

  --Opmerking: Patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben op het moment van screening komen in aanmerking voor deze studie.

• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat) of hepatitis C.

  --Opmerking: Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

• Proefpersonen die verboden medicijnen gebruikten zoals beschreven in paragraaf 6.3.2. Voordat met de behandeling wordt begonnen, dient een wash-outperiode van verboden medicatie gedurende een periode van ten minste 5 halfwaardetijden of zoals klinisch geïndiceerd te zijn.
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor cobimetinib of een component in de formuleringen (NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 3).
• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de proefpersoon om de informatie van de proefpersoon te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek af te ronden, in gevaar kunnen brengen.