Cobimetinibe em pacientes com LMMC recentemente diagnosticados ou tratados com HMA com mutações na via RAS (CONCERTO)

Critério de inclusão:

• Indivíduo do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
• Leucemia mielomonocítica crônica refratária ao agente hipometilante (HMA) recém-diagnosticada (CMML -0/-1/-2; classificação da OMS de 2016) com ativação da via RAS, conforme determinado pelo padrão de atendimento, resultados de sequenciamento de células hematopoiéticas em sangue periférico ou medula óssea demonstrando NRAS, Mutações KRAS, PTPN11, FLT3, CBL, JAK2, BRAF ou NF1 com frequência alélica variante ≥ 5%. BMBx, NGS, FISH e citogenética devem ser realizados no local do estudo primário dentro de 21 dias antes de C1D1. A ração alélica FLT3-ITD PCR deve ser ≥ 0,05 no teste feito na biópsia de triagem (NOTA: não é possível quantificar FLT3-ITD VAF por NGS, deve ser um teste PCR separado).
• Status de desempenho ECOG ≤ 3.

• Função adequada dos órgãos, definida como:

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior institucional do normal (LSN)
    • A menos que a elevação esteja relacionada com a síndrome de Gilbert, hemólise ou seja devido ao envolvimento hepático leucêmico.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institucional ---- A menos que a elevação esteja relacionada ao envolvimento hepático leucêmico.

  • Renal:

    ---Creatinina sérica ≤ 2x LSN

  • OU

    • Depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault:
    • Homens: ((140-idade)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72)
    • Mulheres: (((140-idade)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72))×0,85
• Função ventricular esquerda ≥ 50% avaliada por ecocardiograma.

• Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar ou evidência de estado pós-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres
  • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino durante todo o estudo e pelo menos 3 meses após a última dose da terapia do estudo, conforme descrito na Seção 7.4 do protocolo.
• Recuperação da linha de base ou Grau ≤ 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Critério de exclusão:

• Exposição prévia a inibidores experimentais de MEK para CMML.
• Prolongamento QTc de grau 2 ou superior no eletrocardiograma (ECG) de triagem ou doença cardiovascular clinicamente significativa (arritmias atriais não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio/CABG/ICP dentro de 6 meses da triagem, hipertensão arterial não controlada ou história de arritmia ventricular)
• Evidência clínica ou laboratorial de leucemia do sistema nervoso central (SNC).
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início do medicamento do estudo.
• História de doença pulmonar intersticial.
• História de descolamento de retina, retinopatia serosa central (CSR), oclusão da veia retiniana (RVO) ou alto risco de CSR ou RVO após exame oftalmológico de triagem a critério do PI/Sub-I após revisão dos achados do exame e, se necessário, consulta com oftalmologista.
• Doentes com distúrbios musculares e/ou neuromusculares associados a níveis elevados de CPK (p. miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica ou atrofia muscular espinhal).
• Qualquer disfunção gastrointestinal significativa ativa, conforme determinado pelo investigador clínico, para interferir na capacidade do paciente de engolir ou absorver o tratamento do estudo (ou seja, náuseas e vômitos refratários, má absorção e shunt biliar externo).
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes).
• Em tratamento crônico com inibidores potentes do CYP3A ou pacientes tomando erva de São João, carbamazepina, efavirenz, fenitoína, rifampicina e outros indutores potentes e moderados do CYP3A.
• Diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, carcinoma in situ da mama, bexiga ou colo do útero, câncer de próstata de baixo grau (Gleason 6 ou inferior) em vigilância sem planos de intervenção de tratamento (por exemplo, cirurgia, radiação ou castração) ou câncer de próstata que foi tratado adequadamente com prostatectomia ou radioterapia e atualmente sem evidência de doença ou sintomas, ou qualquer malignidade de tumor sólido que foi tratado adequadamente para o qual não há não há evidência de doença. Pacientes com gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS) podem se inscrever.

• Infecção por HIV conhecida com carga viral detectável no momento da triagem.

  --Observação: Pacientes em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável no momento da triagem são elegíveis para este estudo.

• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)) ou hepatite C.

  --Observação: Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

• Indivíduos que tomam medicamentos proibidos conforme descrito na Seção 6.3.2. Um período de washout de medicamentos proibidos por um período de pelo menos 5 meias-vidas ou conforme clinicamente indicado deve ocorrer antes do início do tratamento.
• Hipersensibilidade prévia grave conhecida ao cobimetinibe ou a qualquer componente de suas formulações (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3).
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do sujeito de entender as informações do sujeito, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.