Cobimetinib 用于新诊断或经 HMA 治疗的具有 RAS 通路突变的 CMML 患者 (CONCERTO)

纳入标准：

• 年龄≥ 18 岁的男性或女性受试者。
• 新诊断或低甲基化剂 (HMA) 难治性慢性粒单核细胞白血病（CMML -0/-1/-2；2016 年 WHO 分类），根据外周血或骨髓的护理造血细胞测序结果标准确定具有 RAS 通路激活，证明 NRAS， KRAS、PTPN11、FLT3、CBL、JAK2、BRAF 或 NF1 变异等位基因频率 ≥ 5% 的突变。 BMBx、NGS、FISH 和细胞遗传学应在 C1D1 之前的 21 天内在主要试验中心进行。 FLT3-ITD PCR 等位基因比率必须≥ 0.05 在筛选活检中进行的测试（注意：不能通过 NGS 量化 FLT3-ITD VAF，必须是单独的 PCR 测试）。
• ECOG 体能状态≤ 3。

• 足够的器官功能定义为：

  • 肝脏：

    • 总胆红素≤ 1.5 倍机构正常上限 (ULN)
    • 除非升高与吉尔伯特综合征、溶血有关，或被认为是由于白血病肝脏受累。
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × 机构 ULN ----除非升高与白血病肝受累有关。

  • 肾脏：

    ---血清肌酐≤ 2x ULN

  • 要么

    • 根据 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min：
    • 男性：((140-年龄)×体重[kg])/(血清肌酐[mg/dL]×72)
    • 女性：(((140-年龄)×体重[kg])/(血清肌酐[mg/dL]×72))×0.85
• 超声心动图评估左心室功能 ≥ 50%。

• 对有生育能力的妇女进行阴性妊娠试验或有绝经后状态的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

  • 女性
  • ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
• 如方案第 7.4 节所述，在整个研究期间以及最后一剂研究治疗后至少 3 个月对男性和女性受试者采取高效避孕措施。
• 从与任何先前治疗相关的毒性恢复到基线或 ≤ 1 CTCAE v5.0，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。
• 能够提供知情同意并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书。

排除标准：

• 以前接触过 CMML 的实验性 MEK 抑制剂。
• 筛查心电图 (ECG) 或有临床意义的心血管疾病（筛查后 6 个月内未控制或有症状的房性心律失常、充血性心力衰竭、心肌梗死/CABG/PCI、未控制的动脉高血压或室性心律失常病史）的 2 级或以上 QTc 延长
• 中枢神经系统 (CNS) 白血病的临床或实验室证据。
• 研究药物开始前 4 周内进行过大手术。
• 间质性肺病史。
• 视网膜脱离、中心性浆液性视网膜病变 (CSR)、视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史，或在筛查眼科检查后处于 CSR 或 RVO 高风险的病史，由 PI/Sub-I 在审查检查结果后酌情决定，如有必要，咨询眼科提供者。
• 患有与 CPK 升高相关的肌肉和/或神经肌肉疾病的患者（例如 炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化或脊髓性肌萎缩症）。
• 临床研究者确定的任何活动性显着胃肠道功能障碍会干扰患者吞咽或吸收研究治疗的能力，（即 难治性恶心呕吐、吸收不良和胆道外分流）。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 用强 CYP3A 抑制剂或服用圣约翰草、卡马西平、依法韦仑、苯妥英、利福平和其他强效和中度 CYP3A 诱导剂的患者进行慢性治疗。
• 在研究入组前 2 年内诊断出任何其他恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、乳腺癌、膀胱癌或宫颈原位癌、低级别（格里森 6 级或以下）前列腺癌在监测中除外治疗干预计划（例如，手术、放疗或阉割），或已通过前列腺切除术或放疗充分治疗且目前没有疾病或症状证据的前列腺癌，或已充分治疗的任何实体瘤恶性肿瘤没有疾病的证据。 允许患有意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS) 的患者入组。

• 在筛查时已知的 HIV 感染具有可检测的病毒载量。

  --注：接受有效抗逆转录病毒治疗且在筛选时检测不到病毒载量的患者有资格参加本试验。

• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）或丙型肝炎。

  --注：过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

• 受试者服用第 6.3.2 节中所述的违禁药物。 在开始治疗之前，应有至少 5 个半衰期或有临床指征的禁用药物清除期。
• 已知对考比替尼或其制剂中任何成分的既往严重超敏反应（NCI CTCAE v5.0 等级 ≥ 3）。
• 可能损害受试者理解受试者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医学、精神病学、认知或其他状况。