Cobimetinib hos nydiagnosticerede eller HMA-behandlede CMML-patienter med RAS-pathway-mutationer (CONCERTO)

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde i alderen ≥ 18 år.
• Nyligt diagnosticeret eller hypomethylerende middel (HMA) refraktær kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML -0/-1/-2; 2016 WHO-klassificering) med RAS-vejaktivering som bestemt af standardbehandlingsresultater for hæmatopoietisk cellesekventering på perifert blod eller knoglemarv, der viser NRAS, KRAS, PTPN11, FLT3, CBL, JAK2, BRAF eller NF1 mutationer ved variant allel frekvens ≥ 5 %. BMBx, NGS, FISH og cytogenetik bør udføres på det primære forsøgssted inden for 21 dage før C1D1. FLT3-ITD PCR-allelrationen skal være ≥ 0,05 ved test udført på screeningbiopsi (BEMÆRK: kan ikke kvantificere FLT3-ITD VAF ved NGS, skal være en separat PCR-test).
• ECOG Performance Status ≤ 3.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret som:

  • Hepatisk:

    • Total bilirubin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
    • Medmindre stigning er relateret til Gilberts syndrom, hæmolyse eller antages at skyldes leukæisk leverpåvirkning.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionel ULN ----Medmindre forhøjelse er relateret til leukæisk leverpåvirkning.

  • Nyre:

    ---Serum kreatinin ≤ 2x ULN

  • ELLER

    • Estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved Cockcroft-Gaults formel:
    • Mænd: ((140-alder)×vægt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72)
    • Hunner: (((140-alder)×vægt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72))×0,85
• Venstre ventrikelfunktion ≥ 50 % vurderet ved ekkokardiogram.

• Negativ graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder eller tegn på postmenopausal status. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder
  • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner gennem hele undersøgelsen og mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi som beskrevet i afsnit 7.4 i protokollen.
• Genopretning til baseline eller grad ≤ 1 CTCAE v5.0 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for eksperimentelle MEK-hæmmere for CMML.
• Grad 2 eller større QTc-forlængelse på screening elektrokardiogram (EKG) eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (ukontrollerede eller symptomatiske atrielle arytmier, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt/CABG/PCI inden for 6 måneder efter screening, ukontrolleret arteriel hypertension eller anamnese med ventrikulær ventrikel)
• Klinisk eller laboratoriebevis for leukæmi i centralnervesystemet (CNS).
• Større operation inden for 4 uger før påbegyndelse af studiemedicin.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom.
• Anamnese med nethindeløsning, central serøs retinopati (CSR), retinal veneokklusion (RVO) eller høj risiko for CSR eller RVO efter screening oftalmologisk undersøgelse efter skøn af PI/Sub-I efter gennemgang af undersøgelsesresultater, og om nødvendigt, konsultation med øjenlæge.
• Patienter med muskulære og/eller neuromuskulære lidelser forbundet med forhøjet CPK (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose eller spinal muskelatrofi).
• Enhver aktiv signifikant gastrointestinal dysfunktion som bestemt af den kliniske investigator til at forstyrre patientens evne til at sluge eller absorbere undersøgelsesbehandlingen (dvs. refraktær kvalme og opkastning, malabsorption og ekstern galdeshunt).
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder.
• Ved kronisk behandling med stærke CYP3A-hæmmere eller patienter, der tager perikon, carbamazepin, efavirenz, phenytoin, rifampin og andre stærke og moderate CYP3A-inducere.
• Diagnose af enhver anden malignitet inden for 2 år før studieindskrivning, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, carcinom in situ i bryst, blære eller livmoderhals, lavgradig (Gleason 6 eller derunder) prostatacancer under overvågning uden overvågning planer for behandlingsintervention (f.eks. operation, stråling eller kastration), eller prostatacancer, der er blevet tilstrækkeligt behandlet med prostatektomi eller strålebehandling og i øjeblikket uden tegn på sygdom eller symptomer, eller enhver solid tumor malignitet, der er blevet tilstrækkeligt behandlet, for hvilken der er ingen tegn på sygdom. Patienter med monoklonal gammopati af ubestemt betydning (MGUS) har tilladelse til at indskrive sig.

• Kendt HIV-infektion med en påviselig viral belastning på screeningstidspunktet.

  --Bemærk: Patienter i effektiv antiretroviral behandling med en upåviselig viral belastning på screeningstidspunktet er kvalificerede til dette forsøg.

• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat) eller hepatitis C.

  --Bemærk: Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

• Personer, der tager forbudt medicin som beskrevet i afsnit 6.3.2. En udvaskningsperiode med forbudte medikamenter i en periode på mindst 5 halveringstider eller som klinisk indiceret bør forekomme før påbegyndelse af behandlingen.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for cobimetinib eller enhver komponent i dets formuleringer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold, der kan kompromittere forsøgspersonens evne til at forstå emneinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen.