Кобиметиниб у пациентов с недавно диагностированным или получавшим лечение ХММЛ с мутациями пути RAS (CONCERTO)

Критерии включения:

• Субъект мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
• Недавно диагностированный или рефрактерный к гипометилирующему агенту (HMA) хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML -0/-1/-2; классификация ВОЗ 2016 г.) с активацией пути RAS, как определено стандартными результатами секвенирования гемопоэтических клеток в периферической крови или костном мозге, демонстрирующими NRAS, Мутации KRAS, PTPN11, FLT3, CBL, JAK2, BRAF или NF1 при частоте вариантных аллелей ≥ 5%. BMBx, NGS, FISH и цитогенетика должны быть выполнены в первичном исследовательском центре в течение 21 дня до C1D1. Соотношение аллелей FLT3-ITD PCR должно быть ≥ 0,05 при тестировании, проведенном при скрининговой биопсии (ПРИМЕЧАНИЕ: нельзя количественно определить FLT3-ITD VAF с помощью NGS, должен быть отдельный тест PCR).
• Статус производительности ECOG ≤ 3.

• Адекватная функция органов определяется как:

  • Печеночный:

    • Общий билирубин ≤ 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН)
    • Если повышение не связано с синдромом Жильбера, гемолизом или предположительно связано с лейкемическим поражением печени.
    • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ВГН учреждения ----Если повышение не связано с лейкозным поражением печени.

  • Почечная:

    ---Креатинин сыворотки ≤ 2x ULN

  • ИЛИ ЖЕ

    • Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта:
    • Мужчины: ((140 лет)×вес [кг])/(креатинин сыворотки [мг/дл]×72)
    • Женщины: (((возраст 140)×вес[кг])/(креатинин сыворотки [мг/дл]×72))×0,85
• Функция левого желудочка ≥ 50% по оценке эхокардиограммы.

• Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста или признаки постменопаузального статуса. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины
  • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и по крайней мере через 3 месяца после последней дозы исследуемой терапии, как описано в разделе 7.4 протокола.
• Восстановление до исходного уровня или степени ≤ 1 CTCAE v5.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

• Предыдущее воздействие экспериментальных ингибиторов MEK для CMML.
• Удлинение интервала QTc 2 степени или выше на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (неконтролируемые или симптоматические предсердные аритмии, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда/АКШ/ЧКВ в течение 6 месяцев после скрининга, неконтролируемая артериальная гипертензия или желудочковая аритмия в анамнезе)
• Клинические или лабораторные признаки лейкемии центральной нервной системы (ЦНС).
• Серьезная операция в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
• История интерстициального заболевания легких.
• Отслойка сетчатки в анамнезе, центральная серозная ретинопатия (ЦСР), окклюзия вен сетчатки (ОКС) или высокий риск ЦСР или ОВС после скринингового офтальмологического обследования по усмотрению PI/Sub-I после рассмотрения результатов обследования и, при необходимости, консультация офтальмолога.
• Пациенты с мышечными и/или нервно-мышечными расстройствами, связанными с повышенным уровнем КФК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз или спинальная мышечная атрофия).
• Любая активная значимая желудочно-кишечная дисфункция, по мнению клинического исследователя, влияющая на способность пациента глотать или всасывать исследуемое лекарство (т. рефрактерная тошнота и рвота, мальабсорбция и наружный билиарный сброс).
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины.
• При длительном лечении сильными ингибиторами CYP3A или у пациентов, принимающих зверобой продырявленный, карбамазепин, эфавиренз, фенитоин, рифампин и другие сильные и умеренные индукторы CYP3A.
• Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, карциномы in situ молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки, рака предстательной железы низкой степени (6 баллов по шкале Глисона или ниже) при наблюдении без планы лечебного вмешательства (например, хирургическое вмешательство, облучение или кастрация), или рак предстательной железы, который был адекватно вылечен с помощью простатэктомии или лучевой терапии и в настоящее время не имеет признаков заболевания или симптомов, или любое злокачественное новообразование солидной опухоли, которое было адекватно пролечено, для которого есть не является свидетельством болезни. К участию допускаются пациенты с моноклональной гаммапатией неустановленной значимости (MGUS).

• Известная ВИЧ-инфекция с определяемой вирусной нагрузкой на момент скрининга.

  --Примечание. Пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию, с неопределяемой вирусной нагрузкой на момент скрининга имеют право на участие в этом испытании.

• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)) или гепатит С.

  --Примечание. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

• Субъекты, принимающие запрещенные лекарства, как описано в Разделе 6.3.2. Перед началом лечения должен наступить период вымывания запрещенных препаратов в течение не менее 5 периодов полувыведения или по клиническим показаниям.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к кобиметинибу или любому компоненту его состава (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность субъекта понимать информацию о субъекте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.