Kobimetynib u nowo zdiagnozowanych lub leczonych HMA pacjentów z CMML z mutacjami szlaku RAS (CONCERTO)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
• Nowo rozpoznana lub oporna na leczenie hipometylacją (HMA) przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML -0/-1/-2; klasyfikacja WHO 2016) z aktywacją szlaku RAS, jak określono na podstawie standardowych wyników sekwencjonowania komórek krwiotwórczych we krwi obwodowej lub szpiku kostnym wykazujących NRAS, Mutacje KRAS, PTPN11, FLT3, CBL, JAK2, BRAF lub NF1 przy częstości wariantów alleli ≥ 5%. BMBx, NGS, FISH i cytogenetykę należy wykonać w głównym ośrodku badawczym w ciągu 21 dni przed C1D1. Racja alleliczna FLT3-ITD PCR musi wynosić ≥ 0,05 w teście wykonanym z biopsji przesiewowej (UWAGA: nie można określić ilościowo FLT3-ITD VAF za pomocą NGS, musi to być osobny test PCR).
• Stan sprawności ECOG ≤ 3.

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:

  • Wątrobiany:

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
    • Chyba że podwyższenie jest związane z zespołem Gilberta, hemolizą lub uważa się, że jest spowodowane białaczką zajmującą wątrobę.
    • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × ULN w placówce ----O ile podwyższenie nie jest związane z zajęciem wątroby przez białaczkę.

  • Nerkowy:

    --- Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2x GGN

  • LUB

    • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta:
    • Mężczyźni: ((140-wiek)×waga [kg])/(kreatynina w surowicy [mg/dL]×72)
    • Kobiety: (((140-wiek)×waga [kg])/(kreatynina w surowicy [mg/dL]×72))×0,85
• Czynność lewej komory ≥ 50% oceniana na podstawie badania echokardiograficznego.

• Ujemny wynik testu ciążowego dla kobiet w wieku rozrodczym lub dowód na stan po menopauzie. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety
  • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet przez cały czas trwania badania i co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii, jak opisano w sekcji 7.4 protokołu.
• Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5.0 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na eksperymentalne inhibitory MEK dla CMML.
• Wydłużenie odstępu QTc stopnia 2 lub wyższego w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) lub istotna klinicznie choroba układu krążenia (niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego/CABG/PCI w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub arytmia komorowa w wywiadzie)
• Kliniczne lub laboratoryjne dowody białaczki ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
• Historia śródmiąższowej choroby płuc.
• Odwarstwienie siatkówki w wywiadzie, centralna retinopatia surowicza (CSR), niedrożność żyły siatkówki (RVO) lub duże ryzyko CSR lub RVO po skriningowym badaniu okulistycznym według uznania PI/Sub-I po ocenie wyników badania i, jeśli to konieczne, konsultacja z lekarzem okulistą.
• Pacjenci z zaburzeniami mięśniowymi i (lub) nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością CPK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne lub rdzeniowy zanik mięśni).
• Każda czynna znacząca dysfunkcja przewodu pokarmowego, określona przez badacza klinicznego, zakłócająca zdolność pacjenta do połykania lub wchłaniania badanego leku (tj. oporne na leczenie nudności i wymioty, zespół złego wchłaniania i zewnętrzne przecieki żółciowe).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Podczas przewlekłego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A lub pacjentów przyjmujących ziele dziurawca, karbamazepinę, efawirenz, fenytoinę, ryfampinę i inne silne i umiarkowane induktory CYP3A.
• Rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ piersi, pęcherza moczowego lub szyjki macicy, raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości (Gleason 6 lub poniżej), pod nadzorem bez plany interwencji terapeutycznej (np. operacja, radioterapia lub kastracja) lub raka gruczołu krokowego, który został odpowiednio wyleczony za pomocą prostatektomii lub radioterapii i obecnie nie ma objawów choroby lub objawów, lub jakikolwiek nowotwór lity, który był odpowiednio leczony, z powodu którego istnieje nie jest dowodem choroby. Pacjenci z gammapatią monoklonalną o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) mogą się zapisać.

• Znane zakażenie wirusem HIV z wykrywalnym mianem wirusa w czasie badania przesiewowego.

  --Uwaga: Do tego badania kwalifikują się pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w czasie badania przesiewowego.

• Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki radiologiczne oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

  --Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

• Osoby przyjmujące zabronione leki, jak opisano w sekcji 6.3.2. Przed rozpoczęciem leczenia powinien nastąpić okres wypłukiwania zabronionych leków przez okres co najmniej 5 okresów półtrwania lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na kobimetynib lub którykolwiek składnik jego postaci (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0).
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności uczestnika do zrozumienia informacji, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania.