RAS 경로 돌연변이가 있는 새로 진단되거나 HMA 치료를 받은 CMML 환자에서 코비메티닙 (CONCERTO)

포함 기준:

• 18세 이상의 남성 또는 여성 피험자.
• NRAS를 입증하는 말초 혈액 또는 골수에 대한 표준 치료 조혈 세포 시퀀싱 결과에 의해 결정된 바와 같이 RAS 경로 활성화를 갖는 새로 진단되거나 저메틸화제(HMA) 난치성 만성 골수단구성 백혈병(CMML -0/-1/-2; 2016 WHO 분류), 변이 대립유전자 빈도 ≥ 5%에서 KRAS, PTPN11, FLT3, CBL, JAK2, BRAF 또는 NF1 돌연변이. BMBx, NGS, FISH 및 세포유전학은 C1D1 이전 21일 이내에 1차 시험 장소에서 수행되어야 합니다. FLT3-ITD PCR allelic ration은 스크리닝 생검에서 수행된 테스트에서 ≥ 0.05여야 합니다(참고: NGS로 FLT3-ITD VAF를 정량할 수 없으며 별도의 PCR 테스트여야 합니다).
• ECOG 수행 상태 ≤ 3.

• 다음과 같이 정의된 적절한 장기 기능:

  • 간:

    • 총 빌리루빈 ≤ 1.5x 기관 정상 상한(ULN)
    • 상승이 길버트 증후군, 용혈과 관련되거나 백혈병 간 침범으로 인한 것으로 생각되지 않는 한.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × 기관 ULN ---- 백혈병 간 침범과 관련된 상승이 아닌 한.

  • 신장:

    ---혈청 크레아티닌 ≤ 2x ULN

  • 또는

    • Cockcroft-Gault 공식에 의한 예상 크레아티닌 청소율 ≥ 30mL/분:
    • 수컷: ((140세)×체중[kg])/(혈청 크레아티닌[mg/dL]×72)
    • 여성: (((140세)×체중[kg])/(혈청 크레아티닌[mg/dL]×72))×0.85
• 심초음파로 평가한 좌심실 기능 ≥ 50%.

• 가임 여성 또는 폐경 후 상태의 증거에 대한 음성 임신 검사. 대체 의학적 원인 없이 12개월 동안 무월경 상태를 유지한 여성은 폐경 후로 간주됩니다. 다음과 같은 연령별 요구 사항이 적용됩니다.

  • 여성
  • 50세 이상의 여성은 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경 상태이고, 마지막 월경이 1년 이상 전인 방사선 유발 폐경이 있었고, 화학 요법으로 인해 마지막 월경 >1년 전, 또는 수술적 불임술(양측 난소절제술, 양측 난관절제술 또는 자궁절제술)을 받은 경우.
• 임상시험계획서의 섹션 7.4에 기술된 연구 요법의 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 및 연구 기간 동안 남성 및 여성 피험자 모두에게 매우 효과적인 피임법.
• AE(들)가 임상적으로 중요하지 않고 및/또는 보조 요법에 안정적이지 않는 한, 임의의 이전 치료와 관련된 독성으로부터 기준선 또는 등급 ≤ 1 CTCAE v5.0으로의 회복.
• 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있고 연방 및 기관 지침을 준수하는 승인된 동의 양식에 기꺼이 서명할 수 있습니다.

제외 기준:

• CMML에 대한 실험적 MEK 억제제에 대한 이전 노출.
• 심전도(ECG) 스크리닝에서 2등급 이상의 QTc 연장 또는 임상적으로 유의한 심혈관 질환(제어되지 않거나 증상이 있는 심방 부정맥, 울혈성 심부전, 스크리닝 6개월 이내의 심근경색/CABG/PCI, 제어되지 않는 동맥 고혈압 또는 심실성 부정맥의 병력)
• 중추신경계(CNS) 백혈병의 임상적 또는 실험실적 증거.
• 연구 약물 개시 전 4주 이내의 대수술.
• 간질성 폐질환의 병력.
• 망막 박리, 중심장액망막병증(CSR), 망막정맥폐쇄(RVO) 또는 검사 결과 검토 후 PI/Sub-I의 재량에 따라 선별 안과 검사 후 CSR 또는 RVO 고위험 병력, 그리고 필요한 경우, 안과 제공자와의 상담.
• CPK 상승과 관련된 근육 및/또는 신경근 장애가 있는 환자(예: 염증성 근병증, 근이영양증, 근위축성 측삭 경화증 또는 척수성 근위축).
• 연구 치료제를 삼키거나 흡수하는 환자의 능력을 방해하는 것으로 임상 조사자에 의해 결정된 임의의 활성 유의한 위장 기능 장애(즉, 난치성 메스꺼움 및 구토, 흡수 장애 및 외부 담도 션트).
• 임신 또는 수유(수유) 여성.
• 강력한 CYP3A 억제제를 사용한 만성 치료 또는 St. John's Wort, carbamazepine, efavirenz, phenytoin, rifampin 및 기타 강력하고 중간 정도의 CYP3A 유도제를 복용하는 환자.
• 적절하게 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 유방, 방광 또는 자궁경부의 상피내암종, 추적 관찰에서 낮은 등급(Gleason 6 이하) 전립선암을 제외하고, 연구 등록 전 2년 이내에 임의의 다른 악성 종양의 진단 치료 개입 계획(예: 수술, 방사선 또는 거세), 또는 전립선절제술 또는 방사선 요법으로 적절하게 치료되었으며 현재 질병이나 증상의 증거가 없는 전립선암 또는 적절하게 치료된 고형 종양 악성 종양 질병의 증거가 아닙니다. MGUS(단클론성 감마글로불린병증) 환자는 등록이 허용됩니다.

• 스크리닝 시 검출 가능한 바이러스 로드가 있는 알려진 HIV 감염.

  --참고: 스크리닝 시점에 바이러스 부하가 감지되지 않는 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 환자는 이 시험에 적합합니다.

• 결핵(임상 병력, 신체 검사, 방사선 소견을 포함하는 임상 평가, 현지 관행에 따른 결핵 검사), B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과) 또는 C형 간염을 포함한 활동성 감염.

  --참고: 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 자격이 있습니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.

• 섹션 6.3.2에 설명된 금지 약물을 복용하는 피험자. 적어도 5 반감기의 기간 동안 또는 임상적으로 지시된 대로 금지된 약물의 휴약 기간은 치료 시작 전에 이루어져야 합니다.
• 코비메티닙 또는 그 제제의 구성 요소에 대한 사전에 알려진 중증 과민증(NCI CTCAE v5.0 등급 ≥ 3).
• 피험자 정보를 이해하고, 정보에 입각한 동의를 제공하고, 연구 프로토콜을 준수하거나 연구를 완료하는 피험자의 능력을 손상시킬 수 있는 의학적, 정신과적, 인지적 또는 기타 상태.