Cobimetinib chez les patients atteints de LMMC nouvellement diagnostiqués ou traités par HMA et présentant des mutations de la voie RAS (CONCERTO)

Critère d'intégration:

• Sujet masculin ou féminin âgé de ≥ 18 ans.
• Leucémie myélomonocytaire chronique nouvellement diagnostiquée ou réfractaire à l'agent hypométhylant (HMA) (CMML -0/-1/-2 ; classification OMS 2016) avec activation de la voie RAS telle que déterminée par les résultats de séquençage des cellules hématopoïétiques standard sur le sang périphérique ou la moelle osseuse démontrant NRAS, Mutations KRAS, PTPN11, FLT3, CBL, JAK2, BRAF ou NF1 à une fréquence d'allèle variant ≥ 5 %. BMBx, NGS, FISH et cytogénétique doivent être effectués sur le site d'essai principal dans les 21 jours précédant C1D1. La ration allélique PCR FLT3-ITD doit être ≥ 0,05 sur les tests effectués sur la biopsie de dépistage (REMARQUE : ne peut pas quantifier le FLT3-ITD VAF par NGS, doit être un test PCR séparé).
• Statut de performance ECOG ≤ 3.

• Fonction organique adéquate telle que définie comme :

  • Hépatique:

    • Bilirubine totale ≤ 1,5x la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
    • À moins que l'élévation ne soit liée au syndrome de Gilbert, à une hémolyse ou qu'on pense qu'elle est due à une atteinte hépatique leucémique.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × LSN institutionnelle ----Sauf si l'élévation est liée à une atteinte hépatique leucémique.

  • Rénal:

    --- Créatinine sérique ≤ 2x LSN

  • OU ALORS

    • Clairance de la créatinine estimée ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault :
    • Hommes : ((140-âge)×poids[kg])/(créatinine sérique [mg/dL]×72)
    • Femmes : (((140-âge)×poids[kg])/(créatinine sérique [mg/dL]×72))×0,85
• Fonction ventriculaire gauche ≥ 50 % évaluée par échocardiogramme.

• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer ou preuve d'un statut post-ménopausique. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Femmes
  • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Contraception hautement efficace pour les sujets masculins et féminins tout au long de l'étude et au moins 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude, comme décrit dans la section 7.4 du protocole.
• Récupération à la ligne de base ou au grade ≤ 1 CTCAE v5.0 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
• Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé conforme aux directives fédérales et institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• Exposition antérieure à des inhibiteurs expérimentaux de MEK pour CMML.
• Allongement de l'intervalle QTc de grade 2 ou supérieur à l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative (arythmies auriculaires non contrôlées ou symptomatiques, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde/PAC/ICP dans les 6 mois suivant le dépistage, hypertension artérielle non contrôlée ou antécédents d'arythmie ventriculaire)
• Preuve clinique ou de laboratoire de leucémie du système nerveux central (SNC).
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'initiation du médicament à l'étude.
• Antécédents de pneumopathie interstitielle.
• Antécédents de décollement de la rétine, de rétinopathie séreuse centrale (CSR), d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou à risque élevé de CSR ou de RVO suite à un examen ophtalmologique de dépistage à la discrétion du PI/Sub-I après examen des résultats de l'examen et, si nécessaire, consultation avec un fournisseur d'ophtalmologie.
• Patients présentant des troubles musculaires et/ou neuromusculaires associés à une élévation des CPK (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique ou amyotrophie spinale).
• Tout dysfonctionnement gastro-intestinal actif significatif tel que déterminé par l'investigateur clinique comme interférant avec la capacité du patient à avaler ou à absorber le traitement à l'étude, (c'est-à-dire nausées et vomissements réfractaires, malabsorption et shunt biliaire externe).
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).
• Traitement chronique avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou patients prenant du millepertuis, de la carbamazépine, de l'éfavirenz, de la phénytoïne, de la rifampicine et d'autres inducteurs puissants et modérés du CYP3A.
• Diagnostic de toute autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, du carcinome in situ du sein, de la vessie ou du col de l'utérus, du cancer de la prostate de bas grade (Gleason 6 ou inférieur) sous surveillance sans des plans d'intervention de traitement (par exemple, chirurgie, radiothérapie ou castration), ou un cancer de la prostate qui a été traité de manière adéquate par prostatectomie ou radiothérapie et actuellement sans signe de maladie ou de symptômes, ou toute tumeur maligne solide qui a été traitée de manière adéquate pour laquelle il n'y a aucune preuve de maladie. Les patients atteints de gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) sont autorisés à s'inscrire.

• Infection à VIH connue avec une charge virale détectable au moment du dépistage.

  --Remarque : Les patients sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable au moment du dépistage sont éligibles pour cet essai.

• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (AgHBs)) ou hépatite C.

  --Remarque : les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

• Les sujets prenant des médicaments interdits comme décrit dans la section 6.3.2. Une période de sevrage des médicaments interdits pour une période d'au moins 5 demi-vies ou tel qu'indiqué cliniquement doit avoir lieu avant le début du traitement.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au cobimetinib ou à tout composant de ses formulations (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui peuvent compromettre la capacité du sujet à comprendre les informations du sujet, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude.