Cobimetinib hos nydiagnostiserade eller HMA-behandlade CMML-patienter med RAS-vägsmutationer (CONCERTO)

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinnlig försöksperson i åldern ≥ 18 år.
• Nydiagnostiserat eller hypometylerande medel (HMA) refraktär kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML -0/-1/-2; 2016 WHO-klassificering) med aktivering av RAS-vägar som bestäms av hematopoetiska cellsekvenseringsresultat på standardvård på perifert blod eller benmärg som visar NRAS, KRAS, PTPN11, FLT3, CBL, JAK2, BRAF eller NF1 mutationer vid variant allelfrekvens ≥ 5 %. BMBx, NGS, FISH och cytogenetik bör göras på den primära prövningsplatsen inom 21 dagar före C1D1. FLT3-ITD PCR-allelrationen måste vara ≥ 0,05 vid test gjord på screeningbiopsi (OBS: kan inte kvantifiera FLT3-ITD VAF med NGS, måste vara ett separat PCR-test).
• ECOG-prestandastatus ≤ 3.

• Adekvat organfunktion definierad som:

  • Lever:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institutionell övre normalgräns (ULN)
    • Såvida inte förhöjning är relaterad till Gilberts syndrom, hemolys eller tros bero på leukemisk leverinblandning.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionell ULN ----Om inte förhöjning är relaterad till leukemi leverinblandning.

  • Njur:

    ---Serumkreatinin ≤ 2x ULN

  • ELLER

    • Uppskattad kreatininclearance ≥ 30 ml/min med Cockcroft-Gaults formel:
    • Hanar: ((140-ålder)×vikt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72)
    • Kvinnor: (((140-ålder)×vikt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72))×0,85
• Vänsterkammarfunktion ≥ 50 % bedömd med ekokardiogram.

• Negativt graviditetstest för kvinnor i fertil ålder eller tecken på postmenopausal status. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor
  • Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med sista menopausen. mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Mycket effektiv preventivmedel för både manliga och kvinnliga försökspersoner under hela studien och minst 3 månader efter den sista dosen av studieterapin enligt beskrivningen i avsnitt 7.4 i protokollet.
• Återhämtning till baslinje eller grad ≤ 1 CTCAE v5.0 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.
• Kunna ge informerat samtycke och villig att underteckna ett godkänt samtyckesformulär som överensstämmer med federala och institutionella riktlinjer.

Exklusions kriterier:

• Tidigare exponering för experimentella MEK-hämmare för CMML.
• Grad 2 eller högre QTc-förlängning vid screening av elektrokardiogram (EKG) eller kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (okontrollerade eller symtomatiska förmaksarytmier, kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt/CABG/PCI inom 6 månader efter screening, okontrollerad arteriell hypertoni eller anamnes på ventrikulär ventrikel)
• Kliniska eller laboratoriebevis på leukemi i centrala nervsystemet (CNS).
• Större operation inom 4 veckor innan studieläkemedelsstart.
• Historik av interstitiell lungsjukdom.
• Historik med näthinneavlossning, central serös retinopati (CSR), retinal venocklusion (RVO) eller med hög risk för CSR eller RVO efter screening av oftalmologisk undersökning efter PI/Sub-I:s bedömning efter granskning av undersökningsfynd, och, om nödvändigt, konsultation med oftalmolog.
• Patienter med muskulära och/eller neuromuskulära störningar associerade med förhöjd CPK (t. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros eller spinal muskelatrofi).
• Alla aktiva signifikanta gastrointestinala dysfunktioner som fastställts av den kliniska prövaren för att störa patientens förmåga att svälja eller absorbera studiebehandlingen, (dvs. refraktärt illamående och kräkningar, malabsorption och extern gallvägsshunt).
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor.
• Vid kronisk behandling med starka CYP3A-hämmare eller patienter som tar johannesört, karbamazepin, efavirenz, fenytoin, rifampin och andra starka och måttliga CYP3A-inducerare.
• Diagnos av annan malignitet inom 2 år före studieregistreringen, förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, cancer in situ i bröstet, urinblåsan eller livmoderhalsen, låggradig (Gleason 6 eller lägre) prostatacancer vid övervakning utan övervakning planer för behandlingsintervention (t.ex. operation, strålning eller kastrering), eller prostatacancer som har behandlats adekvat med prostatektomi eller strålbehandling och för närvarande utan tecken på sjukdom eller symtom, eller någon solid tumörmalignitet som har behandlats adekvat för vilken är inga tecken på sjukdom. Patienter med monoklonal gammopati av obestämd betydelse (MGUS) tillåts att registrera sig.

• Känd HIV-infektion med en detekterbar virusmängd vid tidpunkten för screening.

  --Notera: Patienter på effektiv antiretroviral behandling med en odetekterbar virusmängd vid tidpunkten för screening är berättigade till denna studie.

• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat) eller hepatit C.

  --Obs: Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

• Försökspersoner som tar förbjudna mediciner enligt beskrivningen i avsnitt 6.3.2. En uttvättningsperiod med förbjudna mediciner under en period på minst 5 halveringstider eller enligt klinisk indikation bör inträffa innan behandlingen påbörjas.
• Känd tidigare svår överkänslighet mot kobimetinib eller någon komponent i dess formuleringar (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som kan äventyra försökspersonens förmåga att förstå ämnesinformationen, ge informerat samtycke, följa studieprotokollet eller slutföra studien.