Cobimetinib hos nylig diagnostiserte eller HMA-behandlede CMML-pasienter med RAS-banemutasjoner (CONCERTO)

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne i alderen ≥ 18 år.
• Nydiagnostisert eller hypometylerende middel (HMA) refraktær kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML -0/-1/-2; 2016 WHO-klassifisering) med RAS-veiaktivering som bestemt av hematopoetiske cellesekvenseringsresultater på perifert blod eller benmarg som viser NRAS, KRAS, PTPN11, FLT3, CBL, JAK2, BRAF eller NF1 mutasjoner ved variant allel frekvens ≥ 5 %. BMBx, NGS, FISH og cytogenetikk bør gjøres på det primære forsøksstedet innen 21 dager før C1D1. FLT3-ITD PCR-allelrasjonen må være ≥ 0,05 ved testing utført på screeningbiopsi (MERK: kan ikke kvantifisere FLT3-ITD VAF ved NGS, må være en separat PCR-test).
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 3.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert som:

  • Hepatisk:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
    • Med mindre forhøyelse er relatert til Gilberts syndrom, hemolyse eller antas å skyldes leukemisk leverinvolvering.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institusjonell ULN ----Med mindre økning er relatert til leukemisk leverinvolvering.

  • Nyre:

    ---Serumkreatinin ≤ 2x ULN

  • ELLER

    • Estimert kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved Cockcroft-Gault formel:
    • Menn: ((140-alder)×vekt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72)
    • Kvinner: (((140-alder)×vekt[kg])/(serumkreatinin [mg/dL]×72))×0,85
• Venstre ventrikkelfunksjon ≥ 50 % vurdert ved ekkokardiogram.

• Negativ graviditetstest for kvinner i fertil alder eller tegn på postmenopausal status. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

  • Kvinner
  • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner gjennom hele studien og minst 3 måneder etter siste dose studieterapi som beskrevet i avsnitt 7.4 i protokollen.
• Gjenoppretting til baseline eller grad ≤ 1 CTCAE v5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
• Kunne gi informert samtykke og villig til å signere et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere eksponering for eksperimentelle MEK-hemmere for CMML.
• Grad 2 eller høyere QTc-forlengelse på screening-elektrokardiogram (EKG) eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (ukontrollerte eller symptomatiske atriearytmier, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt/CABG/PCI innen 6 måneder etter screening, ukontrollert arteriell hypertensjon eller anamnese med ventrikulær ventrikkel)
• Kliniske eller laboratoriemessige bevis på leukemi i sentralnervesystemet (CNS).
• Større operasjon innen 4 uker før studiestart.
• Historie med interstitiell lungesykdom.
• Anamnese med netthinneløsning, sentral serøs retinopati (CSR), retinal veneokkklusjon (RVO), eller høy risiko for CSR eller RVO etter screening oftalmologisk undersøkelse etter skjønn av PI/Sub-I etter gjennomgang av undersøkelsesfunn, og om nødvendig, konsultasjon med øyelege.
• Pasienter med muskulære og/eller nevromuskulære lidelser assosiert med forhøyet CPK (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose eller spinal muskelatrofi).
• Enhver aktiv betydelig gastrointestinal dysfunksjon som bestemt av den kliniske etterforskeren for å forstyrre pasientens evne til å svelge eller absorbere studiebehandlingen, (dvs. ildfast kvalme og oppkast, malabsorpsjon og ekstern galleshunt).
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner.
• Ved kronisk behandling med sterke CYP3A-hemmere eller pasienter som tar johannesurt, karbamazepin, efavirenz, fenytoin, rifampin og andre sterke og moderate CYP3A-induktorer.
• Diagnostisering av annen malignitet innen 2 år før studieregistrering, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, karsinom in situ i bryst, blære eller livmorhals, lavgradig (Gleason 6 eller lavere) prostatakreft under overvåking uten overvåking planer for behandlingsintervensjon (f.eks. kirurgi, stråling eller kastrering), eller prostatakreft som har blitt adekvat behandlet med prostatektomi eller strålebehandling og foreløpig uten tegn på sykdom eller symptomer, eller en solid tumor malignitet som er tilstrekkelig behandlet for er ingen tegn på sykdom. Pasienter med monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGUS) har tillatelse til å melde seg inn.

• Kjent HIV-infeksjon med en påvisbar viral belastning på tidspunktet for screening.

  --Merk: Pasienter på effektiv antiretroviral behandling med en uoppdagbar virusmengde på tidspunktet for screening er kvalifisert for denne studien.

• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), eller hepatitt C.

  --Merk: Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

• Personer som tar forbudte medisiner som beskrevet i avsnitt 6.3.2. En utvaskingsperiode med forbudte medisiner i en periode på minst 5 halveringstider eller som klinisk indisert bør inntreffe før behandlingsstart.
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor kobimetinib eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer (NCI CTCAE v5.0 grad ≥ 3).
• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere forsøkspersonens evne til å forstå emneinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.