高悪性度神経内分泌腫瘍におけるカボザンチニブ

包含基準:

-組織学的または細胞学的に確認された、小細胞肺がん（SCLC）を除く、一次治療で進行した高悪性度の神経内分泌腫瘍。 高悪性度には、Ki-67 が >=20% の神経内分泌腫瘍、または高倍率視野あたり有糸分裂数が 20 を超える神経内分泌腫瘍、低分化腫瘍、またはこれらを欠く腫瘍で、病理学コンセンサスにより高悪性度と見なされるものを含みます。他のマーカー（p53またはRB変異を示す壊死またはIHC）。 これも：

• 高悪性度の高分化型神経内分泌腫瘍
• グレードの低いものからグレードの高いものへと変換されたNEN（患者はグレードの低いNENとグレードの高いNENを持っている可能性があります）
• シナプトフィジン、クロモグラニン、INSM-1 などの神経内分泌マーカーの有意な発現を伴う高悪性度新生物、または神経内分泌系統と一致する遺伝子発現シグネチャを有する未知の起源の新生物 (病理学コンセンサス後の CancerType ID などの検証済みの起源組織検査による)。
• 混合神経内分泌および非神経内分泌腫瘍 (MiNEN) (WHO ごとの MiNEN および MiNEN の基準を満たさない混合腫瘍を含む)。 神経内分泌成分は、病理学のレビューで文書化されているように、高悪性度の神経内分泌腫瘍である必要があります。

注：最大2人の前立腺NEC患者（一次診断、形質転換腺癌ではない）が最初のフェーズに登録されます。

注：あいまいな場合は、指定された専門の病理学者に相談します。

• CT スキャンで 10 mm 以上、胸部 X 線で 20 mm 以上、臨床検査でキャリパーで 10 mm 以上、少なくとも 1 つの次元 (記録される最長の直径) で正確に測定できる病変として定義される測定可能な疾患。
• 同時または以前のソマトスタチンアナログ療法は許可されます（十分に分化した高悪性度新生物の場合）。 治験薬の事前使用は許可されています。
• 18歳以上。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤1（カルノフスキー≥80％）

• 以下に定義する正常な骨髄および臓器機能：

  • -好中球の絶対数が1,500 / mm3以上で、顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし
  • 白血球数≧2,500/mm3
  • 輸血なしで血小板≧100,000/mm3
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • -AST（SGOT）、ALT（SGPT）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）≤3.0 x IULN; -文書化された骨転移を伴うALP ≤ 5.0 x IULN
  • -総ビリルビン≤1.5 x IULN（ギルバート病の被験者の場合≤3.0 x IULN）
  • 血清アルブミン≧2.8g/dL
  • -血清クレアチニン≤2.0 x IULNまたはCockcroft-Gaultによる計算されたクレアチニンクリアランス≥30 mL / min
  • 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)
  • -PT / INRまたはPTT <1.3 x IULN（研究治療の最初の投与前7日以内）
• フリデリシア式により計算された補正 QT 間隔 (QTcF) ≤ 500 ms (心電図による)
• 有害事象が臨床的に有意でないか、支持療法で安定していない限り、以前の治療に関連する毒性からベースラインまたはグレード1以下に回復。
• 性的に活発な妊娠可能な被験者とそのパートナーは、研究の過程中および最後の投与後4か月間、医学的に認められた避妊方法（男性用コンドーム、女性用コンドーム、または殺精子ゲルを含む横隔膜を含むバリア法など）を使用することに同意する必要があります。治療を研究します。
• 出産の可能性のある女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはなりません。 女性被験者は、次の基準のいずれかが満たされない限り、出産の可能性があると見なされます: 文書化された永続的な不妊手術 (子宮摘出術、両側卵管切除術、または両側卵巣摘出術) または文書化された閉経後の状態 (45 歳以上の女性における 12 か月の無月経として定義される) -他の生物学的または生理学的原因がない場合の年齢。 さらに、55 歳未満の女性は、閉経を確認するために、血清卵胞刺激 (FSH) レベルが 40 mIU/mL を超えている必要があります)。
• -IRBが承認した書面によるインフォームドコンセント文書（または、該当する場合は法的に権限を与えられた代理人のもの）を理解する能力と署名する意思がある.
• -患者は3つの必須の生検を受けることをいとわない：スクリーニング時、C2前の治療時、安全で実行可能な場合はEOT時。

除外基準:

• -他の悪性腫瘍の病歴 登録の少なくとも2年前にすべての治療が完了し、患者に病気の証拠がない悪性腫瘍を除く。 許可されるのは、表在性皮膚がん、または治癒したと見なされ、前年のいずれの時点でも全身療法で治療されていない限局性の低悪性度腫瘍です。
• -現在、他の治験薬を受け取っています。 治験薬の事前使用は許可されています。
• -カボザンチニブによる前治療。
• -研究治療の最初の投与前の2週間以内に、小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）を受領した。
• -あらゆる種類の細胞毒性、生物学的、またはその他の全身性抗がん療法（治験を含む）の受領 研究治療の初回投与前の4週間。
• -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の最初の投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 以前の放射線療法による臨床的に関連する進行中の合併症を有する患者は適格ではありません。
• -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で適切に治療されていない限り、放射線療法後の研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間、または主要な後の研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間安定している手術（例えば、脳転移の除去または生検）。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。
• 錠剤を飲み込めない。
• -カボザンチニブまたは研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。

• クマリン剤による抗凝固療法の併用（例： ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例：ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例： クロピドグレル）。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (該当する地域のガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)
  • 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を投与されている既知の脳転移のない被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固薬の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍。

• 以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患：

  • 心血管障害:

    • うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、重篤な不整脈。
    • -最適な降圧治療にもかかわらず、持続血圧（BP）> 140 mm Hg収縮期または> 90 mm Hg拡張期として定義される制御されていない高血圧。

    • -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など） 試験治療の初回投与前6か月以内。

      • 6 か月以内に偶発的、サブセグメント PE または DVT と診断された被験者は、安定していて無症候性であり、研究治療の初回投与前に少なくとも 1 週間抗凝固療法を受けている場合に許可されます。 PIの裁量により、患者が重大な合併症を経験しない限り、6か月以内の以前の肝臓向け治療も許可されます。

  • 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸（GI）障害：

    • -被験者は、胃腸管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞の証拠を有する、または胃の出口の閉塞。
    • -初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。

注: 最初の投与前に、腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります。

• -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）を超える赤血球の吐血、または喀血、または初回投与前12週間以内の重大な出血（例、肺出血）の他の履歴。
• -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。
• 主要な血管に浸潤または包囲する病変。

• -安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に重要な障害。

  • 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。
  • 非代償性/症候性甲状腺機能低下症。

  • -中等度から重度の肝障害（Child-Pugh BまたはC）。

    • 大手術（例： 腹腔鏡下腎摘出術、胃腸外科による切除、または脳転移の生検） 研究治療の初回投与前の2週間以内。 初回投与の 10 日前に軽度の手術を行った（初回投与の 6 日以上前に行われている必要があるベースラインの生検を除く）。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある患者は適格ではありません。
    • 妊娠中および/または授乳中の女性。
    • 既知の HIV 感染症の患者は、CD4+ T 細胞数が 350 細胞/mcL 未満であるか、登録前の 12 か月以内に AIDS を定義する日和見感染の病歴がない限り、適格です。 DHHS 治療ガイドラインに従って、効果的な ART との同時治療が推奨されます。 予測される薬物間相互作用に基づいて、特定の ART 薬剤を除外することを推奨します (つまり、敏感な CYP3A4 基質の場合、強力な CYP3A4 阻害剤 (リトナビルとコビシスタット) または誘導剤 (エファビレンツ) を併用することは禁忌とする必要があります)。