Кабозантиниб при нейроэндокринных новообразованиях высокой степени злокачественности

Критерии включения:

- Гистологически или цитологически подтвержденная нейроэндокринная опухоль высокой степени злокачественности, которая прогрессировала на терапии первой линии, за исключением мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). Высокая степень включает любое нейроэндокринное новообразование с Ki-67 >=20% или с числом митозов более 20 митозов в поле зрения при большом увеличении, или любое низкодифференцированное новообразование или любое новообразование без таковых, которое считается высокодифференцированным по консенсусу патологии, основанному на другие маркеры (некроз или IHC, демонстрирующий мутацию p53 или RB). Это включает в себя:

• Высокодифференцированные нейроэндокринные новообразования высокой степени злокачественности
• Преобразование НЭН из более низкой степени в более высокую (у пациента могут быть некоторые НЭН низкой степени и некоторые НЭН высокой степени)
• Новообразования высокой степени злокачественности со значительной экспрессией нейроэндокринных маркеров, таких как синаптофизин, хромогранин или INSM-1, или новообразования неизвестного происхождения с сигнатурами экспрессии генов, соответствующими нейроэндокринному происхождению (в соответствии с подтвержденным тестированием ткани происхождения, таким как CancerType ID, после консенсуса по патологии).
• Смешанные нейроэндокринные и ненейроэндокринные новообразования (MiNEN), включая MiNEN по ВОЗ и смешанные новообразования, не соответствующие критериям MiNEN. Нейроэндокринный компонент должен быть нейроэндокринной опухолью высокой степени злокачественности, что подтверждается гистологическим обзором.

Примечание. В первую фазу будут включены до двух пациентов с НЭК предстательной железы (первичный диагноз, нетрансформированная аденокарцинома).

Примечание. В неоднозначных случаях следует проконсультироваться с назначенным экспертом-патологоанатомом.

• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как ≥ 10 мм при КТ, ≥ 20 мм при рентгенографии грудной клетки или ≥ 10 мм при помощи штангенциркуля при клиническом осмотре.
• Допускается одновременная или предшествующая терапия аналогами соматостатина (при хорошо дифференцированных новообразованиях высокой степени злокачественности). Допускается предварительное использование исследуемых агентов.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности по ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%)

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3 без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
  • Количество лейкоцитов ≥ 2500/мм3
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 без переливания
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN с подтвержденными метастазами в костях
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN (для пациентов с болезнью Жильбера ≤ 3,0 x IULN)
  • Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
  • Креатинин сыворотки ≤ 2,0 x IULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по Кокрофту-Голту
  • Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль)
  • PT/INR или PTT < 1,3 x IULN (в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата)
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) ≤ 500 мс (по ЭКГ)
• Восстановление до исходного уровня или ≤ степени 1 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать принятые с медицинской точки зрения методы контрацепции (например, барьерные методы, включая мужской презерватив, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы препарата. изучение лечения.
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Субъекты женского пола считаются способными к деторождению, если не соблюдается один из следующих критериев: подтвержденная постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документально подтвержденный постменопаузальный статус (определяемый как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет). - возраст при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин моложе 55 лет должен быть уровень фолликулостимулирующего (ФСГ) сыворотки > 40 мМЕ/мл).
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).
• Пациент желает пройти 3 обязательные биопсии: при скрининге, при лечении до С2 и во время EOT, если это безопасно и возможно.

Критерий исключения:

• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, за исключением злокачественных новообразований, по которым все лечение было завершено не менее чем за 2 года до регистрации и у пациента нет признаков заболевания. Допускается поверхностный рак кожи или локализованные опухоли низкой степени злокачественности, считающиеся вылеченными и не подвергавшиеся системной терапии в какой-либо момент в предыдущем году.
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты. Допускается предварительное использование исследуемых агентов.
• Предварительное лечение кабозантинибом.
• Прием любого низкомолекулярного ингибитора киназы (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая экспериментальную) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения после серьезной хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов в головной мозг). Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата.
• Невозможность проглотить таблетки.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу кабозантинибу или другим агентам, использованным в исследовании.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия кумариновыми агентами (например, варфарин), прямые ингибиторы тромбина (например, дабигатран), прямой ингибитор фактора Ха бетриксабан или ингибиторы тромбоцитов (например, клопидогрель). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  • Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ)
  • Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагуляции или опухоль.

• Неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.

    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

      • Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают антикоагулянтную терапию в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата. Предварительная терапия, направленная на печень, в течение 6 месяцев также разрешена, если у пациента не возникло значительных осложнений, на усмотрение ИП.

  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.
    • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы.

Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой.

• Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы.
• Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
• Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды.

• Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
  • Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.

  • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).

    • Серьезная хирургия (например, лапароскопическая нефрэктомия, хирургическое удаление желудочно-кишечного тракта или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые операции за 10 дней до первой дозы (за исключением исходной биопсии, которая должна быть проведена не менее чем за 6 дней до первой дозы). Субъекты должны иметь полное заживление ран после крупной или малой хирургии до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
    • Беременные и/или кормящие женщины.
    • Пациенты с установленной ВИЧ-инфекцией имеют право на участие, если число их CD4+ Т-клеток не составляет < 350 клеток/мкл или у них в анамнезе не было СПИД-индикаторной оппортунистической инфекции в течение 12 месяцев до регистрации. Рекомендуется одновременное лечение с эффективной АРТ в соответствии с рекомендациями по лечению DHHS. Рекомендовать исключение конкретных препаратов АРТ на основании предполагаемого лекарственного взаимодействия (т. е. для чувствительных субстратов CYP3A4 одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (ритонавир и кобицистат) или индукторов (эфавиренз) должно быть противопоказано).