Cabozantinib u neuroendokrinních novotvarů vysokého stupně

Kritéria pro zařazení:

-Histologicky nebo cytologicky potvrzený neuroendokrinní nádor vysokého stupně, který progredoval při terapii první linie, s výjimkou malobuněčného karcinomu plic (SCLC). Vysoký stupeň zahrnuje jakýkoli neuroendokrinní novotvar s Ki-67 >=20 % nebo s mitotickým počtem více než 20 mitóz na vysoce výkonné pole nebo jakýkoli špatně diferencovaný novotvar nebo jakýkoli novotvar postrádající tyto novotvary, který je na základě konsensu patologie považován za vysoký stupeň jiné markery (nekróza nebo IHC demonstrující mutaci p53 nebo RB). To zahrnuje:

• Vysoce diferencované neuroendokrinní novotvary
• Transformované NEN z nižšího na vyšší stupeň (pacient může mít některé NEN nízkého a některé vysokého stupně)
• Novotvary vysokého stupně s významnou expresí neuroendokrinních markerů, jako je synaptofyzin, chromogranin nebo INSM-1, nebo neoplazmy neznámého původu se signaturami genové exprese v souladu s neuroendokrinní linií (podle validovaného testování tkáně původu, jako je CancerType ID, po patologickém konsenzu).
• Smíšené neuroendokrinní a neneuroendokrinní novotvary (MiNEN), včetně MiNEN podle WHO a smíšené novotvary nesplňující kritéria MiNEN. Neuroendokrinní složkou by musel být neuroendokrinní nádor vysokého stupně, jak dokládá patologický přehled.

Poznámka: Do první fáze budou zařazeni až dva pacienti s NEC prostaty (primární diagnóza, ne transformovaný adenokarcinom).

Poznámka: Nejednoznačné případy konzultujte s určeným odborným patologem.

• Měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu, jako ≥ 20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo ≥ 10 mm pomocí posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
• Současná nebo předchozí léčba analogy somatostatinu je povolena (u dobře diferencovaných novotvarů vysokého stupně). Předchozí použití zkoumaných látek je povoleno.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80 %)

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3 bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • Počet bílých krvinek ≥ 2 500/mm3
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 bez transfuze
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN s dokumentovanými kostními metastázami
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou ≤ 3,0 x IULN)
  • Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
  • Sérový kreatinin ≤ 2,0 x IULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaulta
  • Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR nebo PTT < 1,3 x IULN (během 7 dnů před první dávkou studijní léčby)
• Opravený interval QT vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) ≤ 500 ms (pomocí EKG)
• Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčbu.
• Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy jsou považovány za osoby ve fertilním věku, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: dokumentovaná trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let -stáří při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy ve věku < 55 let hladinu sérového folikuly stimulujícího (FSH) > 40 mIU/ml, aby se potvrdila menopauza).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).
• Pacient ochotný podstoupit 3 povinné biopsie: při screeningu, při léčbě před C2 a při EOT, pokud je to bezpečné a proveditelné.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity s výjimkou malignit, u kterých byla veškerá léčba dokončena nejméně 2 roky před registrací a pacient nemá žádné známky onemocnění. Povolené jsou povrchové rakoviny kůže nebo lokalizované nádory nízkého stupně považované za vyléčené a neléčené systémovou terapií v žádném okamžiku předchozího roku.
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty. Předchozí použití zkoumaných látek je povoleno.
• Předchozí léčba cabozantinibem.
• Příjem jakéhokoli inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové terapie (včetně výzkumné) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Radiační terapie pro kostní metastázy do 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodní.
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby.
• Neschopnost polykat tablety.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cabozantinib nebo jiné látky použité ve studii.

• Současná antikoagulace s kumarinovými látkami (např. warfarin), přímé inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímý inhibitor faktoru Xa betrixaban nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  • Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH)
  • Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor.

• Nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.

    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

      • Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT během 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni antikoagulací po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby. Předchozí léčba zaměřená na játra během 6 měsíců je také povolena, pokud pacient nezaznamenal významné komplikace, podle uvážení PI.

  • Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.
    • Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou.

Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou.

• Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou.
• Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
• Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy.

• Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

  • Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
  • Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.

  • Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).

    • Velký chirurgický zákrok (např. laparaskopická nefrektomie, chirurgické odstranění gastrointestinálního traktu nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky 10 dní před první dávkou (s výjimkou základní biopsie, která musí proběhnout nejméně 6 dní před první dávkou). Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Pacienti s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodní.
    • Těhotné a/nebo kojící ženy.
    • Pacienti se známou infekcí HIV jsou způsobilí, pokud jejich počet CD4+ T-buněk není < 350 buněk/mcL nebo pokud nemají v anamnéze oportunní infekci definující AIDS během 12 měsíců před registrací. Doporučuje se souběžná léčba s účinnou ART podle doporučení DHHS pro léčbu. Doporučit vyloučení specifických látek ART na základě předpokládaných lékových interakcí (tj. u citlivých substrátů CYP3A4 by měly být kontraindikovány souběžné silné inhibitory CYP3A4 (ritonavir a kobicistat) nebo induktory (efavirenz).