高级别神经内分泌肿瘤中的卡博替尼

纳入标准：

-组织学或细胞学证实的高级神经内分泌肿瘤，在一线治疗中取得进展，不包括小细胞肺癌 (SCLC)。 高级别包括任何神经内分泌肿瘤，其 Ki-67 >=20% 或每个高倍视野有丝分裂计数超过 20 个，或任何低分化肿瘤或任何缺乏这些的肿瘤，根据病理学共识被认为是高级别的，基于其他标志物（坏死或 IHC 证明 p53 或 RB 突变）。 这包括：

• 高级别高分化神经内分泌肿瘤
• 将 NEN 从较低等级转变为较高等级（患者可能有一些低等级和一些高等级 NEN）
• 具有神经内分泌标记物（如突触素、嗜铬粒蛋白或 INSM-1）显着表达的高级别肿瘤，或具有与神经内分泌谱系一致的基因表达特征的未知来源肿瘤（根据经验证的起源组织测试，如 CancerType ID，病理学共识后）。
• 混合神经内分泌和非神经内分泌肿瘤 (MiNEN)，包括 WHO 规定的 MiNEN 和不符合 MiNEN 标准的混合肿瘤。 神经内分泌成分需要是病理学审查记录的高级别神经内分泌肿瘤。

注意：第一阶段将招募最多两名前列腺 NEC 患者（初步诊断，非转化腺癌）。

注：对于不明确的病例，将咨询指定的专家病理学家。

• 可测量疾病定义为至少在一个维度（要记录的最长直径）上可以准确测量的病变，如 CT 扫描 ≥ 10 mm，胸部 X 光 ≥ 20 mm，或临床检查用卡尺 ≥ 10 mm。
• 允许同时或先前进行生长抑素类似物治疗（对于分化良好的高级别肿瘤）。 允许事先使用研究药物。
• 至少 18 岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 1（Karnofsky ≥ 80%）

• 正常的骨髓和器官功能定义如下：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm3，无粒细胞集落刺激因子支持
  • 白细胞计数≥2,500/mm3
  • 血小板 ≥ 100,000/mm3 未输血
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • AST(SGOT)、ALT(SGPT) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3.0 x IULN； ALP ≤ 5.0 x IULN 并有骨转移记录
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x IULN（对于患有吉尔伯特病的受试者 ≤ 3.0 x IULN）
  • 血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dL
  • 血清肌酐 ≤ 2.0 x IULN 或 Cockcroft-Gault 计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min
  • 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1 毫克/毫克（≤ 113.2 毫克/毫摩尔）
  • PT/INR 或 PTT < 1.3 x IULN（研究治疗药物首次给药前 7 天内）
• 通过 Fridericia 公式计算的校正 QT 间期 (QTcF) ≤ 500 ms（通过 ECG）
• 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级，除非不良事件在临床上不显着和/或在支持治疗中稳定。
• 性活跃的生育受试者及其伴侣必须同意在研究过程中和最后一次给药后的 4 个月内使用医学上可接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括男用避孕套、女用避孕套或带有杀精剂凝胶的隔膜）研究治疗。
• 有生育能力的女性受试者在筛选时不得怀孕。 女性受试者被认为具有生育潜力，除非满足以下标准之一：有记录的永久性绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）或有记录的绝经后状态（定义为女性闭经 12 个月 > 45 岁- 没有其他生物或生理原因的年龄。 此外，< 55 岁的女性的血清卵泡刺激 (FSH) 水平必须 > 40 mIU/mL 才能确认绝经）。
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的文件，如果适用）。
• 患者愿意接受 3 次强制性活检：筛查时、C2 前治疗时以及 EOT（如果安全可行）。

排除标准：

• 除了在注册前至少 2 年完成所有治疗且患者没有疾病证据的恶性肿瘤外，还有其他恶性肿瘤的病史。 允许的是表面皮肤癌，或在前一年的任何时候被认为已治愈且未接受全身治疗的局部低级别肿瘤。
• 目前正在接受任何其他调查代理人。 允许事先使用研究药物。
• 先前使用卡博替尼治疗。
• 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）。
• 在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过任何类型的细胞毒性、生物制剂或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）。
• 2 周内接受过骨转移的放射治疗，首次接受研究治疗之前 4 周内接受过任何其他放射治疗。 在研究治疗首次给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的患者不符合条件。
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗，并且在放疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周，或在主要治疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周手术（例如，脑转移瘤的切除或活检）。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。
• 无法吞咽药片。
• 归因于与卡博替尼或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。

• 与香豆素类药物（例如 华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接 Xa 因子抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如 氯吡格雷）。 允许使用的抗凝剂如下：

  • 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)
  • 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝剂用于没有已知脑转移的受试者，这些受试者在研究治疗的首次给药前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 周，并且没有临床显着的出血性并发症抗凝方案或肿瘤。

• 不受控制的、重大的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。
    • 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗。

    • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内发生过中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。

      • 如果受试者稳定、无症状并且在研究治疗的首次给药前接受抗凝治疗至少 1 周，则允许受试者在 6 个月内诊断为偶发性、亚段 PE 或 DVT。 根据 PI 的判断，除非患者出现明显的并发症，否则也允许在 6 个月内进行先前的肝脏定向治疗。

  • 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：

    • 受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性阻塞的证据，或胃出口梗阻。
    • 首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。

注意：第一次给药前必须确认腹腔内脓肿完全愈合。

• 首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（如肺出血）。
• 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现。
• 病变侵犯或包裹任何主要血管。

• 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病。

  • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
  • 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症。

  • 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）。

    • 大手术（例如 腹腔镜肾切除术、胃肠道手术切除或脑转移活检）在研究治疗药物首次给药前 2 周内。 首次给药前 10 天进行小手术（基线活检除外，其必须在首次给药前不少于 6 天进行）。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 因先前手术而出现临床相关持续并发症的患者不符合条件。
    • 怀孕和/或哺乳期女性。
    • 已知 HIV 感染的患者符合条件，除非他们的 CD4+ T 细胞计数 < 350 个细胞/mcL，或者他们在注册前 12 个月内有定义为 AIDS 的机会性感染史。 建议根据 DHHS 治疗指南同时使用有效的 ART 进行治疗。 建议根据预测的药物相互作用排除特定的 ART 药物（即对于敏感的 CYP3A4 底物，同时使用强效 CYP3A4 抑制剂（利托那韦和考比司他）或诱导剂（依非韦伦）应该是禁忌的）。