Cabozantinib dans les néoplasmes neuroendocriniens de haut grade

Critère d'intégration:

-Tumeur neuroendocrine de haut grade confirmée histologiquement ou cytologiquement ayant progressé sous traitement de première intention, à l'exclusion du cancer du poumon à petites cellules (SCLC). Le haut grade comprend tout néoplasme neuroendocrinien avec un Ki-67> = 20% ou avec un nombre de mitoses de plus de 20 mitoses par champ de puissance élevée ou tout néoplasme peu différencié ou tout néoplasme dépourvu de ceux-ci qui est considéré comme de haut grade par consensus pathologique, basé sur autres marqueurs (nécrose ou IHC démontrant p53 ou mutation RB). Ceci comprend:

• Tumeurs neuroendocrines bien différenciées de haut grade
• NEN transformés d'un grade inférieur à un grade supérieur (le patient peut avoir des NEN de bas grade et des NEN de haut grade)
• Tumeurs de haut grade avec expression significative de marqueurs neuroendocriniens tels que la synaptophysine, la chromogranine ou l'INSM-1 ou néoplasmes d'origine inconnue avec des signatures d'expression génique compatibles avec la lignée neuroendocrine (selon les tests de tissus d'origine validés, tels que CancerType ID, après consensus pathologique).
• Tumeurs mixtes neuroendocrines et non neuroendocrines (MiNEN), y compris MiNEN selon l'OMS et les tumeurs mixtes ne répondant pas aux critères du MiNEN. La composante neuroendocrinienne devrait être une tumeur neuroendocrinienne de haut grade, comme documenté par l'examen pathologique.

Remarque : Jusqu'à deux patients NEC de la prostate (diagnostic principal, adénocarcinome non transformé) seront inscrits à la première phase.

Remarque : Pour les cas ambigus, consultera un pathologiste expert désigné.

• Maladie mesurable définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie, comme ≥ 20 mm par radiographie pulmonaire ou ≥ 10 mm avec des compas par examen clinique.
• Un traitement concomitant ou antérieur par un analogue de la somatostatine est autorisé (pour les néoplasmes de haut grade bien différenciés). L'utilisation préalable d'agents expérimentaux est autorisée.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%)

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3 sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
  • Nombre de globules blancs ≥ 2 500/mm3
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 sans transfusion
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3,0 x IULN ; ALP ≤ 5,0 x IULN avec métastases osseuses documentées
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3,0 x IULN)
  • Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL
  • Créatinine sérique ≤ 2,0 x IULN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min par Cockcroft-Gault
  • Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR ou PTT < 1,3 x IULN (dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude)
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (par ECG)
• Récupération à la ligne de base ou ≤ grade 1 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de traitement de l'étude.
• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au moment du dépistage. Les sujets féminins sont considérés comme étant en âge de procréer à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli : stérilisation permanente documentée (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou état postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de > 45 ans). -âge en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de < 55 ans doivent avoir un taux sérique de stimulation folliculaire (FSH) > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause).
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).
• Patient souhaitant subir 3 biopsies obligatoires : lors du dépistage, lors du traitement avant C2 et lors de l'EOT, si cela est sûr et faisable.

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'autres tumeurs malignes à l'exception des tumeurs malignes pour lesquelles tous les traitements ont été terminés au moins 2 ans avant l'inscription et le patient ne présente aucun signe de maladie. Sont autorisés les cancers cutanés superficiels ou les tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par un traitement systémique à tout moment de l'année précédente.
• Reçoit actuellement tout autre agent expérimental. L'utilisation préalable d'agents expérimentaux est autorisée.
• Traitement antérieur par cabozantinib.
• Réception de tout inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les patients présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
• Métastases cérébrales connues ou maladie péridurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après la radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après un traitement majeur chirurgie (par exemple, ablation ou biopsie de métastases cérébrales). Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude.
• Incapacité à avaler des comprimés.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cabozantinib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (par ex. warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (p. ex. dabigatran), un inhibiteur direct du facteur Xa betrixaban ou des inhibiteurs plaquettaires (p. clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur.

• Maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.

    • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

      • Les sujets ayant reçu un diagnostic d'EP ou de TVP sous-segmentaire accidentelle dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités par anticoagulation pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude. Un traitement antérieur dirigé vers le foie dans les 6 mois est également autorisé, sauf si le patient a présenté des complications importantes, à la discrétion de l'IP.

  • Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

    • Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.
    • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose.

Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose.

• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose.
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
• Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins.

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
  • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.

  • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).

    • Chirurgie majeure (par ex. néphrectomie laparoscopique, ablation chirurgicale gastro-intestinale ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures 10 jours avant la première dose (à l'exception de la biopsie de base, qui doit avoir eu lieu au moins 6 jours avant la première dose). Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les patients présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles.
    • Femmes enceintes et/ou allaitantes.
    • Les patients infectés par le VIH sont éligibles à moins que leur taux de lymphocytes T CD4+ ne soit inférieur à 350 cellules/mcL ou qu'ils aient des antécédents d'infection opportuniste définissant le SIDA dans les 12 mois précédant l'enregistrement. Un traitement concomitant avec un ART efficace selon les directives de traitement du DHHS est recommandé. Recommander l'exclusion d'agents antirétroviraux spécifiques sur la base des interactions médicamenteuses prévues (c'est-à-dire pour les substrats sensibles du CYP3A4, les inhibiteurs puissants simultanés du CYP3A4 (ritonavir et cobicistat) ou les inducteurs (éfavirenz) doivent être contre-indiqués).