Kabozantynib w nowotworach neuroendokrynnych wysokiego stopnia

Kryteria przyjęcia:

- Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie guz neuroendokrynny o wysokim stopniu złośliwości, który uległ progresji podczas leczenia pierwszego rzutu, z wyłączeniem drobnokomórkowego raka płuca (SCLC). Wysoki stopień złośliwości obejmuje każdy nowotwór neuroendokrynny z Ki-67 >=20% lub z liczbą mitoz większą niż 20 mitoz na pole o dużym powiększeniu lub jakikolwiek słabo zróżnicowany nowotwór lub jakikolwiek nowotwór ich pozbawiony, który został uznany za wysoki stopień złośliwości przez konsensus patologiczny, na podstawie inne markery (martwica lub IHC wykazujące mutację p53 lub RB). To zawiera:

• Wysokozróżnicowane nowotwory neuroendokrynne wysokiego stopnia
• Przekształcone NEN z niższego do wyższego stopnia (pacjent może mieć kilka NEN niskiego stopnia i niektóre NEN wysokiego stopnia)
• Nowotwory wysokiego stopnia ze znaczną ekspresją markerów neuroendokrynnych, takich jak synaptofizyna, chromogranina lub INSM-1 lub nowotwory nieznanego pochodzenia z sygnaturami ekspresji genów zgodnymi z linią neuroendokrynną (zgodnie z zatwierdzonymi badaniami tkanki pochodzenia, takimi jak CancerType ID, po konsensusie patologicznym).
• Mieszane nowotwory neuroendokrynne i nieneuroendokrynne (MiNEN), w tym MiNEN według WHO oraz nowotwory mieszane niespełniające kryteriów MiNEN. Komponent neuroendokrynny musiałby być guzem neuroendokrynnym o wysokim stopniu złośliwości, jak udokumentowano w przeglądzie patologicznym.

Uwaga: Do pierwszej fazy zostanie włączonych maksymalnie dwóch pacjentów z NEC gruczołu krokowego (diagnoza podstawowa, niezmieniony gruczolakorak).

Uwaga: W niejednoznacznych przypadkach skonsultuje się z wyznaczonym ekspertem patologiem.

• Mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥ 10 mm za pomocą tomografii komputerowej, jako ≥ 20 mm za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej lub ≥ 10 mm za pomocą suwmiarki w badaniu klinicznym.
• Dozwolona jest jednoczesna lub wcześniejsza terapia analogami somatostatyny (w przypadku dobrze zróżnicowanych nowotworów wysokiego stopnia). Dozwolone jest wcześniejsze użycie agentów śledczych.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%)

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1500/mm3 bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów
  • Liczba białych krwinek ≥ 2500/mm3
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 bez transfuzji
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN z udokumentowanymi przerzutami do kości
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN (u pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3,0 x IULN)
  • Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 x IULN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min metodą Cockcroft-Gault
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR lub PTT < 1,3 x IULN (w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku)
• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (na podstawie EKG)
• Powrót do stanu wyjściowego lub ≤ stopnia 1. toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne w trakcie leczenia wspomagającego.
• Aktywne seksualnie płodne osoby i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie.
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełnione jest jedno z następujących kryteriów: udokumentowana trwała sterylizacja (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników) lub udokumentowany stan pomenopauzalny (zdefiniowany jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku > 45 lat) -wiek przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku <55 lat muszą mieć poziom folikulotropowy (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnego upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy).
• Pacjent chętny do poddania się 3 obowiązkowym biopsjom: w badaniu przesiewowym, w trakcie leczenia przed C2 i w EOT, jeśli jest to bezpieczne i wykonalne.

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nowotworów złośliwych, w przypadku których całe leczenie zostało zakończone co najmniej 2 lata przed rejestracją, a pacjent nie ma objawów choroby. Dozwolone są powierzchowne raki skóry lub zlokalizowane guzy o niskim stopniu złośliwości uznane za wyleczone i nieleczone terapią ogólnoustrojową w jakimkolwiek momencie poprzedniego roku.
• Obecnie przyjmuje innych agentów śledczych. Dozwolone jest wcześniejsze użycie agentów śledczych.
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem.
• Otrzymanie dowolnego drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym eksperymentalnego) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po poważnej operacja (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu). Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Niemożność połknięcia tabletek.
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do kabozantynibu lub innych środków stosowanych w badaniu.

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z lekami z grupy kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednie inhibitory trombiny (np. dabigatran), bezpośredni inhibitor czynnika Xa betrixaban lub inhibitory płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH)
  • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór.

• Niekontrolowana, istotna współistniejąca lub niedawno przebyta choroba, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.

    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

      • Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej PE lub ZŻG w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni antykoagulacją przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Dozwolona jest również wcześniejsza terapia ukierunkowana na wątrobę w ciągu 6 miesięcy, chyba że u pacjenta wystąpiły istotne powikłania, według uznania PI.

  • Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

    • Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka.
    • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.

Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.

• Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia (np. krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.
• Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne.

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu.

  • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
  • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.

  • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).

    • Poważna operacja (np. laparoskopowa nefrektomia, chirurgiczne usunięcie przewodu pokarmowego lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne zabiegi chirurgiczne 10 dni przed podaniem pierwszej dawki (z wyjątkiem biopsji wyjściowej, która musi mieć miejsce nie mniej niż 6 dni przed podaniem pierwszej dawki). Pacjenci muszą mieć całkowite wygojenie rany po większym lub mniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
    • Kobiety w ciąży i/lub karmiące piersią.
    • Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV kwalifikują się, chyba że ich liczba limfocytów T CD4+ wynosi < 350 komórek/mcL lub jeśli w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją przebyli zakażenie oportunistyczne definiujące AIDS. Zaleca się jednoczesne leczenie ze skuteczną ART zgodnie z wytycznymi leczenia DHHS. Zaleca się wykluczenie określonych środków ART w oparciu o przewidywane interakcje międzylekowe (tj. w przypadku wrażliwych substratów CYP3A4 jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (rytonawir i kobicystat) lub induktorów (efawirenz) powinno być przeciwwskazane).