Cabozantinib i høygradige nevroendokrine neoplasmer

Inklusjonskriterier:

-Histologisk eller cytologisk bekreftet høygradig nevroendokrin svulst som har utviklet seg ved førstelinjebehandling, unntatt småcellet lungekreft (SCLC). Høy grad inkluderer enhver nevroendokrin neoplasma med en Ki-67 på >=20 % eller med mitotiske antall på mer enn 20 mitoser per høyeffektfelt eller enhver dårlig differensiert neoplasma eller enhver neoplasma som mangler disse som anses som høy grad av patologisk konsensus, basert på andre markører (nekrose eller IHC som viser p53- eller RB-mutasjon). Dette inkluderer:

• Høykvalitets godt differensierte nevroendokrine neoplasmer
• Transformerte NEN-er fra en lavere til en høyere karakter (pasienten kan ha noen lav karakter og noen høygradige NEN-er)
• Høygradige neoplasmer med signifikant uttrykk for nevroendokrine markører som synaptophysin, kromogranin eller INSM-1 eller ukjent opprinnelse neoplasmer med genekspresjonssignaturer som samsvarer med nevroendokrin avstamning (i henhold til validert testing av opprinnelsesvev, slik som CancerType ID, etter patologisk konsensus).
• Blandede nevroendokrine og ikke-nevroendokrine neoplasmer (MiNEN), inkludert MiNEN per WHO og blandede neoplasmer som ikke oppfyller kriteriene til MiNEN. Den nevroendokrine komponenten må være en høygradig nevroendokrin svulst som dokumentert ved patologigjennomgang.

Merk: Opptil to prostata NEC-pasienter (primærdiagnose, ikke transformert adenokarsinom) vil bli registrert i den første fasen.

Merk: For tvetydige tilfeller, vil konsultere en utpekt ekspert patolog.

• Målbar sykdom definert som lesjoner som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-skanning, som ≥ 20 mm ved røntgen av thorax, eller ≥ 10 mm med skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Samtidig eller tidligere behandling med somatostatinanalog er tillatt (for godt differensierte høygradige neoplasmer). Tidligere bruk av undersøkelsesmidler er tillatt.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80 %)

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3 uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
  • Antall hvite blodlegemer ≥ 2500/mm3
  • Blodplater ≥ 100 000/mm3 uten transfusjon
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN med dokumenterte benmetastaser
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN (for personer med Gilberts sykdom ≤ 3,0 x IULN)
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 x IULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min av Cockcroft-Gault
  • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR eller PTT < 1,3 x IULN (innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen)
• Korrigert QT-intervall beregnet av Fridericia-formelen (QTcF) ≤ 500 ms (ved EKG)
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkninger er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
• Seksuelt aktive fertile forsøkspersoner og deres partnere må godta å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder (f.eks. barrieremetoder, inkludert mannlig kondom, kvinnelig kondom eller diafragma med sæddrepende gel) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandling.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: dokumentert permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne > 45 år) -alder i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serumfollikkelstimulerende (FSH) nivå > 40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt).
• Pasient som er villig til å gjennomgå 3 obligatoriske biopsier: ved screening, ved behandling før C2, og ved EOT, hvis det er trygt og mulig.

Ekskluderingskriterier:

• En historie med annen malignitet med unntak av maligniteter der all behandling ble fullført minst 2 år før registrering og pasienten ikke har tegn på sykdom. Tillatt er overfladiske hudkreft, eller lokaliserte, lavgradige svulster som anses helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi på noe tidspunkt i året før.
• Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler. Tidligere bruk av undersøkelsesmidler er tillatt.
• Tidligere behandling med cabozantinib.
• Mottak av en hvilken som helst småmolekylær kinasehemmer (inkludert undersøkelseskinasehemmer) innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen.
• Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert undersøkelser) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose studiebehandling. Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen.
• Manglende evne til å svelge tabletter.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cabozantinib eller andre midler brukt i studien.

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH)
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten.

• Ukontrollert, betydelig samtidig eller nylig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.

    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

      • Personer med diagnosen tilfeldig, subsegmentell PE eller DVT innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med antikoagulasjon i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen. Tidligere leverrettet behandling innen 6 måneder er også tillatt med mindre pasienten opplevde betydelige komplikasjoner, etter PI-skjønn.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
    • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose.

Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose.

• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose.
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.
• Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer.

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
  • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.

  • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).

    • Større kirurgi (f.eks. laparaskopisk nefrektomi, fjerning av GI-kirurgi eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner 10 dager før første dose (med unntak av baseline-biopsien, som må ha skjedd ikke mindre enn 6 dager før første dose). Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Pasienter med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
    • Gravide og/eller ammende kvinner.
    • Pasienter med kjent HIV-infeksjon er kvalifisert med mindre CD4+ T-celletall er < 350 celler/mcL eller de har en historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon innen 12 måneder før registrering. Samtidig behandling med effektiv ART i henhold til DHHS behandlingsretningslinjer anbefales. Anbefaler ekskludering av spesifikke ART-midler basert på forutsagte legemiddelinteraksjoner (dvs. for sensitive CYP3A4-substrater bør samtidige sterke CYP3A4-hemmere (ritonavir og kobicistat) eller induktorer (efavirenz) være kontraindisert).