Cabozantinib magas fokú neuroendokrin daganatokban

Bevételi kritériumok:

- Szövettani vagy citológiailag igazolt, magas fokú neuroendokrin daganat, amely az első vonalbeli terápia során előrehaladott, kivéve a kissejtes tüdőrákot (SCLC). A magas fokú minden olyan neuroendokrin daganatot foglal magában, amelynek Ki-67 értéke >=20%, vagy nagy teljesítményű mezőnként több mint 20 mitózisszámú, vagy bármely rosszul differenciált daganat, vagy bármely olyan neoplazma, amelyből ezek hiányoznak, és amely patológiai konszenzus alapján magas fokúnak minősül. egyéb markerek (nekrózis vagy IHC, amely p53 vagy RB mutációt mutat). Ebbe beletartozik:

• Magas fokú, jól differenciált neuroendokrin neoplazmák
• Alacsonyabb osztályú NEN-ek átalakulása magasabb fokozatba (a betegnek lehetnek alacsony és néhány kiváló minőségű NEN-jei)
• Magas fokú neoplazmák neuroendokrin markerek, például szinaptofizin, kromogranin vagy INSM-1 jelentős expressziójával, vagy ismeretlen eredetű daganatok, amelyek génexpressziós aláírásai megfelelnek a neuroendokrin vonalnak (validált származási szövetvizsgálatok, például CancerType ID, patológiai konszenzus után).
• Vegyes neuroendokrin és nem neuroendokrin daganatok (MiNEN), beleértve a WHO szerinti MiNEN-t és a MiNEN kritériumait nem teljesítő vegyes neoplazmákat. A neuroendokrin komponensnek magas fokú neuroendokrin daganatnak kell lennie, amint azt a patológiai áttekintés dokumentálja.

Megjegyzés: Az első fázisban legfeljebb két prosztata NEC-beteg (elsődleges diagnózis, nem transzformált adenokarcinóma) kerül besorolásra.

Megjegyzés: Kétértelmű esetekben konzultáljon egy kijelölt patológus szakértővel.

• A mérhető betegség olyan elváltozásokként definiálható, amelyek legalább egy dimenzióban (a leghosszabb rögzítendő átmérőben) pontosan mérhetők: CT-vizsgálattal ≥ 10 mm, mellkasröntgen segítségével ≥ 20 mm, vagy klinikai vizsgálattal ≥ 10 mm tolómérővel.
• Egyidejű vagy korábbi szomatosztatin analóg terápia megengedett (jól differenciált, magas fokú neoplazmák esetén). A vizsgálati szerek előzetes használata megengedett.
• Legalább 18 éves.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%)

• Normál csontvelő- és szervműködés az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm3 granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül
  • Fehérvérsejtszám ≥ 2500/mm3
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 transzfúzió nélkül
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN dokumentált csontmetasztázisokkal
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x IULN (Gilbert-kórban szenvedő betegeknél ≤ 3,0 x IULN)
  • Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl
  • Szérum kreatinin ≤ 2,0 x IULN vagy számított kreatinin clearance ≥ 30 ml/perc a Cockcroft-Gault szerint
  • A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR vagy PTT < 1,3 x IULN (a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül)
• Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) ≤ 500 ms (EKG-vel)
• Bármilyen korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitásból a kiindulási értékre vagy ≤ 1-es fokozatra való felépülés, kivéve, ha a mellékhatások klinikailag nem jelentősek és/vagy a szupportív kezelés során stabilak.
• A szexuálisan aktív, termékeny alanyoknak és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak (pl. barrier-módszerek, beleértve a férfi óvszert, női óvszert vagy a spermicid géllel ellátott rekeszizom) a vizsgálat ideje alatt és az utolsó adag beadását követően 4 hónapig. tanulmányi kezelés.
• Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A női alanyok fogamzóképes korúnak minősülnek, kivéve, ha az alábbi kritériumok egyike teljesül: dokumentált tartós sterilizáció (hiszterectomia, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia) vagy dokumentált posztmenopauzális állapot (12 hónapos amenorrhoea meghatározása 45 év feletti nőknél -életkor egyéb biológiai vagy élettani ok hiányában. Ezenkívül az 55 évesnél fiatalabb nőknél a szérum tüszőstimuláló (FSH) szintje > 40 mIU/ml kell legyen a menopauza megerősítéséhez).
• Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot (vagy a törvényesen meghatalmazott képviselőjét, ha van ilyen).
• A beteg hajlandó 3 kötelező biopsziára: szűréskor, a C2 előtti kezelés során és az EOT-n, ha biztonságos és kivitelezhető.

Kizárási kritériumok:

• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél a kezelést legalább 2 évvel a regisztráció előtt befejezték, és a betegnél nincs betegségre utaló jel. Megengedett felületes bőrrák, vagy lokalizált, alacsony fokú daganatok, amelyeket gyógyultnak tekintenek, és az előző év során nem kezeltek szisztémás terápiával.
• Jelenleg bármely más vizsgáló ügynököt kap. A vizsgálati szerek előzetes használata megengedett.
• Előzetes kabozantinib kezelés.
• Bármilyen kis molekulájú kináz gátló (beleértve a vizsgálati kináz gátlót is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül.
• Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia (beleértve a vizsgálatot is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül.
• Csontáttétek sugárkezelése 2 héten belül, bármely más sugárterápia a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok a betegek, akiknek a korábbi sugárkezelés során klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe.
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és stabil a sugárkezelést követően legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt a súlyosabb kezelés után. műtét (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből.
• A tabletták lenyelésének képtelensége.
• A kabozantinibhez vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagokhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.

• Egyidejű véralvadásgátló kezelés kumarin szerekkel (pl. warfarin), direkt trombin inhibitorok (például dabigatrán), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy vérlemezke-gátlók (pl. klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  • Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH)
  • Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknek nincs ismert agyi metasztázisuk, és akik a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szednek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat.

• Kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  • Szív- és érrendszeri rendellenességek:

    • Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.
    • Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.

    • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.

      • Azok az alanyok, akiknél 6 hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális PE vagy MVT diagnosztizáltak, engedélyezettek, ha stabilak, tünetmentesek, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig antikoaguláns kezelésben részesültek. A PI mérlegelése szerint 6 hónapon belül előzetes májirányítású kezelés is megengedett, kivéve, ha a betegnél jelentős szövődmények jelentkeztek.

  • Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

    • Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), divertikulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, a hasnyálmirigy- vagy közös epeutak akut elzáródására, vagy gyomorkimeneti elzáródás.
    • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominalis tályog az első adag előtt 6 hónapon belül.

Megjegyzés: Az első adag beadása előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.

• Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérben, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) az első adagot megelőző 12 héten belül.
• Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja.
• Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások.

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

  • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
  • Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis.

  • Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).

    • Nagy műtétek (pl. laparoszkópos nephrectomia, GI műtét eltávolítása vagy agyi metasztázis biopsziája) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. Kisebb műtétek 10 nappal az első adag előtt (kivéve a kiindulási biopsziát, amelynek legalább 6 nappal az első adag előtt kellett megtörténnie). A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk a nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok a betegek, akiknek klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei vannak korábbi műtétekből, nem vehetők igénybe.
    • Terhes és/vagy szoptató nők.
    • Az ismert HIV-fertőzött betegek jogosultak a részvételre, kivéve, ha CD4+ T-sejtszámuk < 350 sejt/mcL, vagy ha kórtörténetükben AIDS-meghatározó opportunista fertőzés szerepel a regisztrációt megelőző 12 hónapon belül. A DHHS kezelési irányelveinek megfelelő hatékony ART-val történő egyidejű kezelés javasolt. Javasoljuk a specifikus ART szerek kizárását a várható gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások alapján (azaz érzékeny CYP3A4 szubsztrátok esetén az erős CYP3A4 gátlók (ritonavir és kobicisztát) vagy induktorok (efavirenz) egyidejű alkalmazása ellenjavallt.