Kabotsantinibi korkean asteen neuroendokriinisissa kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

- Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu korkea-asteinen neuroendokriininen kasvain, joka on edennyt ensilinjan hoidossa, lukuun ottamatta pienisoluista keuhkosyöpää (SCLC). Korkealaatuinen kattaa kaikki neuroendokriiniset kasvaimet, joiden Ki-67 on >=20 % tai joiden mitoosiluku on yli 20 mitoosia suurta tehokenttää kohden, tai mikä tahansa huonosti erilaistunut kasvain tai mikä tahansa kasvain, josta niitä puuttuu ja jota pidetään korkealaatuisena patologisen konsensuksen perusteella. muut markkerit (nekroosi tai IHC, jotka osoittavat p53- tai RB-mutaation). Tämä sisältää:

• Korkealaatuiset, hyvin erilaistuneet neuroendokriiniset kasvaimet
• Muuntuneet NEN:t alemmasta korkeammalle (potilaalla voi olla huonolaatuisia ja korkealaatuisia NEN:itä)
• Korkealaatuiset kasvaimet, joissa esiintyy merkittävää neuroendokriinisten markkerien, kuten synaptophysin, kromogranin tai INSM-1, ilmentymistä tai tuntematonta alkuperää olevat kasvaimet, joiden geeniekspression allekirjoitukset ovat yhdenmukaisia ​​neuroendokriinisen linjan kanssa (validoidun alkuperäkudostestin, kuten CancerType ID, patologian konsensuksen jälkeen).
• Sekaperäiset neuroendokriiniset ja ei-neuroendokriiniset kasvaimet (MiNEN), mukaan lukien MiNEN WHO:n mukaan ja sekakasvaimet, jotka eivät täytä MiNEN-kriteerejä. Neuroendokriinisen komponentin tulee olla korkealaatuinen neuroendokriininen kasvain, kuten patologian tarkastelu dokumentoi.

Huomautus: Enintään kaksi eturauhasen NEC-potilasta (ensisijainen diagnoosi, ei transformoitunut adenokarsinooma) otetaan mukaan ensimmäiseen vaiheeseen.

Huomautus: Epäselvissä tapauksissa ota yhteyttä nimettyyn asiantuntijapatologiin.

• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään leesioksi, jotka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdestä ulottuvuudesta (pisin tallennettava halkaisija) ≥ 10 mm TT-skannauksella, ≥ 20 mm rintakehän röntgenkuvauksella tai ≥ 10 mm paksuilla kliinisellä tutkimuksella.
• Samanaikainen tai aikaisempi somatostatiinianalogihoito on sallittu (hyvin erilaistuneille korkealaatuisille kasvaimille). Tutkimusaineiden aikaisempi käyttö on sallittua.
• Vähintään 18-vuotias.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1 (Karnofsky ≥ 80 %)

• Normaali luuytimen ja elinten toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm3 ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
  • Valkosolujen määrä ≥ 2500/mm3
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3 ilman verensiirtoa
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) < 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN dokumentoiduilla luumetastaaseilla
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x IULN (henkilöillä, joilla on gilbertin tauti ≤ 3,0 x IULN)
  • Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
  • Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 x IULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gaultin mukaan
  • Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR tai PTT < 1,3 x IULN (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta)
• Friderician kaavalla laskettu korjattu QT-aika (QTcF) ≤ 500 ms (EKG:lla)
• Toipuminen lähtötasolle tai ≤ asteeseen 1 aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai pysyviä tukihoidossa.
• Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien miesten kondomi, naisten kondomi tai pallea spermisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. opiskella hoitoa.
• Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Naishenkilöiden katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei jokin seuraavista kriteereistä täyty: dokumentoitu pysyvä sterilisaatio (kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kahdenvälinen munanpoisto) tai dokumentoitu postmenopausaalinen tila (määritelty 12 kuukauden kuukautisten kuukautisvuoksi yli 45-vuotiaalla naisella -ikä ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava seerumin follikkelia stimuloiva (FSH) -taso > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (tai laillisesti valtuutetun edustajan asiakirja, jos sellainen on).
• Potilas, joka on valmis ottamaan 3 pakollista biopsiaa: seulonnassa, hoidossa ennen C2:ta ja EOT:ssa, jos se on turvallista ja mahdollista.

Poissulkemiskriteerit:

• Anamneesissa muita pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden hoito on saatu päätökseen vähintään 2 vuotta ennen rekisteröintiä ja potilaalla ei ole merkkejä sairaudesta. Sallitut ovat pinnalliset ihosyövät tai paikalliset, matala-asteiset kasvaimet, jotka katsotaan parantuneiksi ja joita ei ole hoidettu systeemisellä hoidolla missään vaiheessa edellisenä vuonna.
• Vastaanottaa tällä hetkellä muita tutkittavia tekijöitä. Tutkimusaineiden aikaisempi käyttö on sallittua.
• Aiempi hoito kabosantinibillä.
• Minkä tahansa pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) vastaanotto 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Kaiken tyyppisen sytotoksisen, biologisen tai muun systeemisen syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimus) vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
• Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei sitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta suuren hoidon jälkeen leikkaus (esim. aivometastaasin poisto tai biopsia). Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Kyvyttömyys niellä tabletteja.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kabosantinibi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariinilääkkeiden kanssa (esim. varfariini), suorat trombiinin estäjät (esim. dabigatraani), suora tekijä Xa:n estäjä betriksabaani tai verihiutaleiden estäjät (esim. klopidogreeli). Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  • Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (soveltuvien paikallisten ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö
  • LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka saavat vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain.

• Hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  • Sydän- ja verisuonihäiriöt:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.
    • Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta.

    • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

      • Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen PE tai DVT 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos ne ovat stabiileja, oireettomia ja niitä on hoidettu antikoagulaatiolla vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Aiempi maksaan kohdistettu hoito 6 kuukauden sisällä on myös sallittu, ellei potilaalla ole ollut merkittäviä komplikaatioita, PI:n harkinnan mukaan.

  • Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

    • Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavataudista, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeen tulehduksesta, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.
    • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.

Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä annosta.

• Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.
• Leesiot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät sen.

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

  • Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
  • Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.

  • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).

    • Iso leikkaus (esim. laparaskooppinen nefrektomia, mahalaukun leikkauksen poisto tai aivometastaasin biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivää ennen ensimmäistä annosta (poikkeuksena lähtötilanteen biopsia, jonka on täytynyt tapahtua vähintään 6 päivää ennen ensimmäistä annosta). Koehenkilöillä on oltava täydellinen haavan paraneminen suuresta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole tukikelpoisia.
    • Raskaana olevat ja/tai imettävät naiset.
    • Potilaat, joilla on tiedossa oleva HIV-infektio, ovat kelpoisia, elleivät heidän CD4+ T-solujen määrät ole < 350 solua/mcL tai heillä ei ole AIDSin määrittelevää opportunistista infektiota rekisteröintiä edeltäneiden 12 kuukauden aikana. Suositellaan samanaikaista hoitoa tehokkaalla ART-hoidolla DHHS-hoitoohjeiden mukaisesti. Suosittelemme tiettyjen ART-aineiden poissulkemista ennustettujen lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten perusteella (eli herkillä CYP3A4-substraateilla samanaikaiset voimakkaat CYP3A4-estäjät (ritonaviiri ja kobisistaatti) tai induktorit (efavirentsi) tulisi olla vasta-aiheisia.