Cabozantinib bei hochgradigen neuroendokrinen Neoplasmen

Einschlusskriterien:

-Histologisch oder zytologisch bestätigter hochgradiger neuroendokriner Tumor, der unter Erstlinientherapie fortgeschritten ist, ausgenommen kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC). Hochgradig umfasst jedes neuroendokrine Neoplasma mit einem Ki-67 von >=20 % oder mit einer Mitosezahl von mehr als 20 Mitosen pro Hochleistungsfeld oder jedes schlecht differenzierte Neoplasma oder jedes Neoplasma, dem diese fehlen, das nach pathologischem Konsens als hochgradig eingestuft wird, basierend auf andere Marker (Nekrose oder IHC, die eine p53- oder RB-Mutation zeigen). Das beinhaltet:

• Hochgradige, gut differenzierte neuroendokrine Neoplasien
• Transformierte NEN von einem niedrigeren in einen höheren Grad (der Patient kann einige niedriggradige und einige hochgradige NEN haben)
• Hochgradige Neoplasmen mit signifikanter Expression von neuroendokrinen Markern wie Synaptophysin, Chromogranin oder INSM-1 oder Neoplasmen unbekannten Ursprungs mit Genexpressionssignaturen, die mit der neuroendokrinen Abstammung übereinstimmen (gemäß validierten Ursprungsgewebetests, wie CancerType ID, nach pathologischem Konsens).
• Gemischte neuroendokrine und nicht-neuroendokrine Neubildungen (MiNEN), einschließlich MinEN nach WHO und gemischte Neubildungen, die die Kriterien von MinEN nicht erfüllen. Die neuroendokrine Komponente müsste ein hochgradiger neuroendokriner Tumor sein, wie durch eine pathologische Überprüfung dokumentiert.

Hinweis: Bis zu zwei Prostata-NEC-Patienten (Primärdiagnose, nicht transformiertes Adenokarzinom) werden in die erste Phase aufgenommen.

Hinweis: Wenden Sie sich bei unklaren Fällen an einen ausgewiesenen Fachpathologen.

• Messbare Erkrankung, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als ≥ 10 mm mit CT-Scan, als ≥ 20 mm mit Thorax-Röntgen oder ≥ 10 mm mit Messzirkeln mit klinischer Untersuchung genau gemessen werden können.
• Eine gleichzeitige oder vorherige Therapie mit Somatostatin-Analoga ist zulässig (bei gut differenzierten hochgradigen Neoplasien). Der vorherige Einsatz von Untersuchungsmitteln ist erlaubt.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80 %)

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3 ohne Unterstützung durch den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor
  • Leukozytenzahl ≥ 2.500/mm3
  • Thrombozyten ≥ 100.000/mm3 ohne Transfusion
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN mit dokumentierten Knochenmetastasen
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN (für Personen mit Gilbert-Krankheit ≤ 3,0 x IULN)
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 x IULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault
  • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR oder PTT < 1,3 x IULN (innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung)
• Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) ≤ 500 ms (durch EKG)
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die Nebenwirkungen sind klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil.
• Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Studienbehandlung.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahre). -Alter in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen < 55 Jahre einen follikelstimulierenden Serumspiegel (FSH) > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen).
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Patient, der bereit ist, sich 3 obligatorischen Biopsien zu unterziehen: beim Screening, bei der Behandlung vor C2 und bei EOT, wenn sicher und machbar.

Ausschlusskriterien:

• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen, bei denen die gesamte Behandlung mindestens 2 Jahre vor der Registrierung abgeschlossen war und der Patient keine Anzeichen einer Krankheit aufweist. Zulässig sind oberflächlicher Hautkrebs oder lokalisierte, niedriggradige Tumore, die als geheilt gelten und zu keinem Zeitpunkt im Vorjahr mit einer systemischen Therapie behandelt wurden.
• Erhält derzeit keine anderen Ermittlungsagenten. Der vorherige Einsatz von Untersuchungsmitteln ist erlaubt.
• Vorbehandlung mit Cabozantinib.
• Erhalt eines kleinmolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie (einschließlich Prüfverfahren) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Strahlenchirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einem Major stabil waren Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cabozantinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Mitteln (z. Warfarin), direkte Thrombinhemmer (z. B. Dabigatran), direkter Faktor-Xa-Hemmer Betrixaban oder Thrombozytenhemmer (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH)
  • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Studienteilnehmern ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder der Tumor.

• Unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.

    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

      • Probanden mit einer Diagnose einer zufälligen, subsegmentalen LE oder TVT innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit Antikoagulation behandelt wurden. Eine vorherige lebergerichtete Therapie innerhalb von 6 Monaten ist nach Ermessen des PI ebenfalls zulässig, sofern bei dem Patienten keine signifikanten Komplikationen aufgetreten sind.

  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.
    • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden.

• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis.
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen.

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
  • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.

  • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).

    • Größere Operationen (z. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen 10 Tage vor der ersten Dosis (mit Ausnahme der Baseline-Biopsie, die mindestens 6 Tage vor der ersten Dosis stattgefunden haben muss). Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
    • Schwangere und/oder stillende Frauen.
    • Patienten mit bekannter HIV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, es sei denn, ihre CD4+-T-Zellzahlen sind < 350 Zellen/μl oder sie haben innerhalb der 12 Monate vor der Registrierung eine AIDS-definierende opportunistische Infektion in der Vorgeschichte. Eine gleichzeitige Behandlung mit wirksamer ART gemäß den DHHS-Behandlungsrichtlinien wird empfohlen. Empfehlen Sie den Ausschluss bestimmter ART-Mittel basierend auf vorhergesagten Arzneimittelwechselwirkungen (d. h. bei empfindlichen CYP3A4-Substraten sollten gleichzeitig starke CYP3A4-Hemmer (Ritonavir und Cobicistat) oder Induktoren (Efavirenz) kontraindiziert sein).