Cabozantinibe em Neoplasias Neuroendócrinas de Alto Grau

Critério de inclusão:

- Tumor neuroendócrino de alto grau confirmado histológica ou citologicamente que progrediu na terapia de primeira linha, excluindo câncer de pulmão de pequenas células (CPPC). Alto grau inclui qualquer neoplasia neuroendócrina com um Ki-67 de >=20% ou com contagem mitótica de mais de 20 mitoses por campo de alta potência ou qualquer neoplasia pouco diferenciada ou qualquer neoplasia sem estes que seja considerada de alto grau pelo consenso de patologia, com base em outros marcadores (necrose ou IHC demonstrando mutação p53 ou RB). Isso inclui:

• Neoplasias neuroendócrinas bem diferenciadas de alto grau
• NENs transformados de um grau inferior para um superior (o paciente pode ter alguns NENs de baixo grau e alguns de alto grau)
• Neoplasias de alto grau com expressão significativa de marcadores neuroendócrinos, como sinaptofisina, cromogranina ou INSM-1 ou neoplasias de origem desconhecida com assinaturas de expressão gênica consistentes com linhagem neuroendócrina (conforme teste validado de tecido de origem, como CancerType ID, após consenso patológico).
• Neoplasias neuroendócrinas e não neuroendócrinas mistas (MiNEN), incluindo MiNEN pela OMS e neoplasias mistas que não cumprem os critérios do MiNEN. O componente neuroendócrino precisaria ser um tumor neuroendócrino de alto grau, conforme documentado pela revisão de patologia.

Nota: Até dois pacientes com NEC da próstata (diagnóstico primário, adenocarcinoma não transformado) serão inscritos na primeira fase.

Nota: Para casos ambíguos, consulte um patologista especialista designado.

• Doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada, como ≥ 20 mm por radiografia de tórax ou ≥ 10 mm com paquímetro por exame clínico.
• A terapia concomitante ou anterior com análogos da somatostatina é permitida (para neoplasias de alto grau bem diferenciadas). O uso prévio de agentes experimentais é permitido.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%)

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3 sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos
  • Contagem de glóbulos brancos ≥ 2.500/mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 sem transfusão
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN com metástases ósseas documentadas
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN (para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3,0 x IULN)
  • Albumina sérica ≥ 2,8 g/dL
  • Creatinina sérica ≤ 2,0 x IULN ou depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min por Cockcroft-Gault
  • Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR ou PTT < 1,3 x IULN (dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo)
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (por ECG)
• Recuperação da linha de base ou ≤ grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
• Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de estudar tratamento.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Indivíduos do sexo feminino são considerados em idade fértil, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estado de pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorreia em uma mulher com mais de 45 anos de idade). -idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de estimulação folicular (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa).
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).
• Paciente disposto a se submeter a 3 biópsias obrigatórias: na triagem, no tratamento antes do C2 e no EOT, se seguro e viável.

Critério de exclusão:

• Uma história de outras malignidades, com exceção das malignidades para as quais todo o tratamento foi concluído pelo menos 2 anos antes do registro e o paciente não tem evidência de doença. São permitidos cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica em nenhum momento do ano anterior.
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos. O uso prévio de agentes experimentais é permitido.
• Tratamento prévio com cabozantinib.
• Recebimento de qualquer inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Recebimento de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica (incluindo experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo. Pacientes com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após tratamento maior cirurgia (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Incapacidade de engolir comprimidos.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao cabozantinibe ou outros agentes usados ​​no estudo.

• A anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por ex. varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), betrixaban, inibidor direto do fator Xa ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  • Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose
  • Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.

• Doença não controlada, intercorrente significativa ou recente, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.

    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

      • Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou TVP dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com anticoagulação por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo. A terapia prévia direcionada ao fígado dentro de 6 meses também é permitida, a menos que o paciente tenha apresentado complicações significativas, a critério do PI.

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    • O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.
    • Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.

Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose.

• Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
• Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante.

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
  • Hipotireoidismo descompensado/sintomático.

  • Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).

    • Grande cirurgia (por ex. nefrectomia laparoscópica, remoção de cirurgia GI ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias 10 dias antes da primeira dose (com exceção da biópsia inicial, que deve ter ocorrido pelo menos 6 dias antes da primeira dose). Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma cirurgia maior ou menor antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
    • Mulheres grávidas e/ou lactantes.
    • Pacientes com infecção por HIV conhecida são elegíveis, a menos que suas contagens de células T CD4+ sejam < 350 células/mcL ou tenham um histórico de infecção oportunista definidora de AIDS nos 12 meses anteriores ao registro. Recomenda-se o tratamento concomitante com TARV eficaz de acordo com as diretrizes de tratamento do DHHS. Recomendar a exclusão de agentes ART específicos com base nas interações medicamentosas previstas (ou seja, para substratos sensíveis do CYP3A4, inibidores fortes concomitantes do CYP3A4 (ritonavir e cobicistate) ou indutores (efavirenz) devem ser contraindicados).