Cabozantinib bij hoogwaardige neuro-endocriene neoplasmata

Inclusiecriteria:

-Histologisch of cytologisch bevestigde hooggradige neuro-endocriene tumor die is gevorderd bij eerstelijnstherapie, met uitzondering van kleincellige longkanker (SCLC). Hooggradig omvat elk neuro-endocrien neoplasma met een Ki-67 van >=20% of met een mitotisch aantal van meer dan 20 mitosen per veld met een hoog vermogen of elk slecht gedifferentieerd neoplasma of elk neoplasma zonder deze dat volgens pathologische consensus hooggradig wordt geacht, gebaseerd op andere markers (necrose of IHC die p53- of RB-mutatie aantonen). Dit bevat:

• Hoogwaardige, goed gedifferentieerde neuro-endocriene neoplasmata
• Getransformeerde NEN's van een lagere naar een hogere graad (patiënt kan enkele lage en enkele hoge graad NEN's hebben)
• Hoogwaardige neoplasmata met significante expressie van neuro-endocriene markers zoals synaptophysine, chromogranine of INSM-1 of neoplasmata van onbekende oorsprong met handtekeningen van genexpressie die consistent zijn met neuro-endocriene afstamming (volgens gevalideerd weefsel van oorsprong testen, zoals CancerType ID, na pathologische consensus).
• Gemengde neuro-endocriene en niet-neuro-endocriene neoplasmata (MiNEN), inclusief MiNEN volgens de WHO en gemengde neoplasmata die niet voldoen aan de criteria van MiNEN. De neuro-endocriene component zou een hoogwaardige neuro-endocriene tumor moeten zijn, zoals gedocumenteerd door pathologieonderzoek.

Opmerking: maximaal twee prostaat-NEC-patiënten (primaire diagnose, niet-getransformeerd adenocarcinoom) zullen in de eerste fase worden opgenomen.

Let op: Voor dubbelzinnige gevallen, overleg met een aangewezen deskundige patholoog.

• Meetbare ziekte gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 10 mm met CT-scan, als ≥ 20 mm met thoraxfoto, of ≥ 10 mm met schuifmaten bij klinisch onderzoek.
• Gelijktijdige of eerdere behandeling met somatostatine-analogen is toegestaan ​​(voor goed gedifferentieerde hooggradige neoplasmata). Voorafgaand gebruik van onderzoeksmiddelen is toegestaan.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%)

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm3 zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
  • Aantal witte bloedcellen ≥ 2.500/mm3
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 zonder transfusie
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN met gedocumenteerde botmetastasen
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3,0 x IULN)
  • Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
  • Serumcreatinine ≤ 2,0 x IULN of berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min door Cockcroft-Gault
  • Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR of PTT < 1,3 x IULN (binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling)
• Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) ≤ 500 ms (via ECG)
• Herstel tot baseline of ≤ graad 1 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
• Seksueel actieve, vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. barrièremethoden, inclusief mannencondoom, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) gedurende het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van studie behandeling.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwelijke proefpersonen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij aan een van de volgende criteria wordt voldaan: gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar oud). -leeftijd bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar oud een serumfollikelstimulerend (FSH)-niveau > 40 mIE/ml hebben om de menopauze te bevestigen).
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.
• Patiënt bereid om 3 verplichte biopsieën te ondergaan: bij screening, bij behandeling voorafgaand aan C2 en bij EOT, indien veilig en haalbaar.

Uitsluitingscriteria:

• Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, met uitzondering van maligniteiten waarvoor alle behandelingen ten minste 2 jaar vóór registratie zijn voltooid en de patiënt geen tekenen van ziekte heeft. Toegestaan ​​zijn oppervlakkige huidkankers, of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en op geen enkel moment in het voorgaande jaar met systemische therapie zijn behandeld.
• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten. Voorafgaand gebruik van onderzoeksmiddelen is toegestaan.
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib.
• Ontvangst van een kleinmoleculige kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking.
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na majeure operatie (bijv. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Onvermogen om tabletten door te slikken.
• Een geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cabozantinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH)
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor.

• Ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, inclusief maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.

    • Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

      • Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele PE of DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met anticoagulantia gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorafgaande levergerichte therapie binnen 6 maanden is ook toegestaan, tenzij de patiënt significante complicaties heeft ondervonden, naar goeddunken van de PI.

  • Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.
    • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.

Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis.

• Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis.
• Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten.

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
  • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.

  • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).

    • Grote operatie (bijv. laparascopische nefrectomie, gastro-intestinale verwijdering of biopsie van hersenmetastasen) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties 10 dagen vóór de eerste dosis (met uitzondering van de basisbiopsie, die niet minder dan 6 dagen vóór de eerste dosis moet hebben plaatsgevonden). Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis studiebehandeling. Patiënten met klinisch relevante aanhoudende complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking.
    • Zwangere en/of borstvoeding gevende vrouwen.
    • Patiënten met een bekende hiv-infectie komen in aanmerking, tenzij hun aantal CD4+ T-cellen < 350 cellen/mcl is of ze een voorgeschiedenis hebben van AIDS-definiërende opportunistische infectie binnen de 12 maanden voorafgaand aan registratie. Gelijktijdige behandeling met effectieve ART volgens de DHHS-behandelrichtlijnen wordt aanbevolen. Uitsluiting van specifieke ART-middelen aanbevelen op basis van voorspelde geneesmiddelinteracties (d.w.z. voor gevoelige CYP3A4-substraten dienen gelijktijdige sterke CYP3A4-remmers (ritonavir en cobicistat) of inductoren (efavirenz) gecontra-indiceerd te zijn.