Cabozantinib en neoplasias neuroendocrinas de alto grado

Criterios de inclusión:

-Tumor neuroendocrino de alto grado confirmado histológica o citológicamente que ha progresado en la terapia de primera línea, excluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). El alto grado incluye cualquier neoplasia neuroendocrina con un Ki-67 de >=20 % o con un recuento mitótico de más de 20 mitosis por campo de gran aumento o cualquier neoplasia pobremente diferenciada o cualquier neoplasia que carezca de estas que se considere de alto grado por consenso patológico, según otros marcadores (necrosis o IHC que demuestra mutación p53 o RB). Esto incluye:

• Neoplasias neuroendocrinas bien diferenciadas de alto grado
• NEN transformados de un grado más bajo a uno más alto (el paciente puede tener algunos NEN de grado bajo y algunos de grado alto)
• Neoplasias de alto grado con expresión significativa de marcadores neuroendocrinos como sinaptofisina, cromogranina o INSM-1 o neoplasias de origen desconocido con firmas de expresión génica consistentes con el linaje neuroendocrino (según las pruebas de tejido de origen validadas, como CancerType ID, después del consenso patológico).
• Neoplasias mixtas neuroendocrinas y no neuroendocrinas (MiNEN), incluidas MiNEN según la OMS y neoplasias mixtas que no cumplen los criterios de MiNEN. El componente neuroendocrino tendría que ser un tumor neuroendocrino de alto grado según lo documentado por la revisión patológica.

Nota: En la primera fase se inscribirán hasta dos pacientes con NEC de próstata (diagnóstico primario, adenocarcinoma no transformado).

Nota: Para casos ambiguos, se consultará con un patólogo experto designado.

• Enfermedad medible definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 10 mm con tomografía computarizada, como ≥ 20 mm por radiografía de tórax, o ≥ 10 mm con calibradores por examen clínico.
• Se permite la terapia concomitante o previa con análogos de somatostatina (para neoplasias de alto grado bien diferenciadas). Se permite el uso previo de agentes en investigación.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%)

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3 sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
  • Recuento de glóbulos blancos ≥ 2.500/mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 sin transfusión
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN con metástasis óseas documentadas
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN (para sujetos con enfermedad de gilbert ≤ 3,0 x IULN)
  • Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL
  • Creatinina sérica ≤ 2,0 x IULN o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 ml/min por Cockcroft-Gault
  • Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR o PTT < 1,3 x ILN (dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (por ECG)
• Recuperación al valor inicial o ≤ grado 1 de las toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los eventos adversos sean clínicamente no significativos y/o estables con la terapia de apoyo.
• Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio.
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección. Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios: esterilización permanente documentada (histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) o estado posmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años). -la edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres < 55 años de edad deben tener un nivel sérico estimulante del folículo (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar la menopausia).
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).
• Paciente dispuesto a someterse a 3 biopsias obligatorias: en cribado, en tratamiento previo a C2 y en EOT, si es seguro y factible.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, con la excepción de las neoplasias malignas para las que todo el tratamiento se completó al menos 2 años antes del registro y el paciente no tiene evidencia de enfermedad. Se permiten cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado que se consideran curados y no tratados con terapia sistémica en ningún momento del año anterior.
• Actualmente recibe otros agentes en investigación. Se permite el uso previo de agentes en investigación.
• Tratamiento previo con cabozantinib.
• Recibir cualquier inhibidor de la quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de la quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Recibir cualquier tipo de terapia anticancerosa sistémica, citotóxica, biológica u otra (incluida la investigación) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezcan estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de la radioterapia o al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio después de una cirugía mayor. cirugía (p. ej., extirpación o biopsia de metástasis cerebral). Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Incapacidad para tragar tabletas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cabozantinib u otros agentes utilizados en el estudio.

• Anticoagulación concomitante con agentes cumarínicos (p. warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), inhibidor directo del factor Xa, betrixabán o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  • Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas
  • Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas de la régimen de anticoagulación o el tumor.

• Enfermedad no controlada, significativa intercurrente o reciente que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

      • Los sujetos con un diagnóstico de EP o TVP subsegmentaria incidental dentro de los 6 meses pueden estar estables, asintomáticos y tratados con anticoagulación durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. También se permite la terapia previa dirigida al hígado dentro de los 6 meses a menos que el paciente experimente complicaciones significativas, a discreción del PI.

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    • El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o del colédoco, o Obstrucción de la salida gástrica.
    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

Nota: Debe confirmarse la cicatrización completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis.

• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.
• Lesiones pulmonares cavitadas o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
• Lesiones que invaden o recubren cualquier vaso sanguíneo importante.

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
  • Hipotiroidismo no compensado/sintomático.

  • Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).

    • Cirugía mayor (ej. nefrectomía laparoscópica, extirpación quirúrgica GI o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores 10 días antes de la primera dosis (a excepción de la biopsia basal, que debe haberse realizado no menos de 6 días antes de la primera dosis). Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
    • Hembras gestantes y/o lactantes.
    • Los pacientes con infección por VIH conocida son elegibles a menos que sus recuentos de células T CD4+ sean < 350 células/mcL o tengan antecedentes de infección oportunista definitoria de SIDA dentro de los 12 meses anteriores al registro. Se recomienda el tratamiento simultáneo con TAR eficaz de acuerdo con las pautas de tratamiento del DHHS. Recomendar la exclusión de agentes específicos del TAR en función de las interacciones fármaco-fármaco previstas (es decir, para los sustratos sensibles de CYP3A4, los inhibidores potentes de CYP3A4 (ritonavir y cobicistat) o los inductores (efavirenz) simultáneos deben estar contraindicados).