Cabozantinib i højkvalitets neuroendokrine neoplasmer

Inklusionskriterier:

-Histologisk eller cytologisk bekræftet højgradig neuroendokrin tumor, der har udviklet sig ved førstelinjebehandling, eksklusive småcellet lungekræft (SCLC). Høj grad omfatter enhver neuroendokrin neoplasma med en Ki-67 på >=20 % eller med mitotiske tal på mere end 20 mitoser pr. højeffektfelt eller enhver dårligt differentieret neoplasma eller enhver neoplasma, der mangler disse, som anses for høj grad af patologisk konsensus, baseret på andre markører (nekrose eller IHC, der viser p53- eller RB-mutation). Dette omfatter:

• Veldifferentierede neuroendokrine neoplasmer af høj kvalitet
• Transformeret NEN'er fra en lavere til en højere grad (patienten kan have nogle lav- og nogle højkvalitets NEN'er)
• Højgradige neoplasmer med signifikant ekspression af neuroendokrine markører såsom synaptophysin, chromogranin eller INSM-1 eller ukendt oprindelse neoplasmer med genekspressionssignaturer i overensstemmelse med neuroendokrine afstamning (i henhold til valideret væv af oprindelsestestning, såsom CancerType ID, efter patologisk konsensus).
• Blandede neuroendokrine og ikke-neuroendokrine neoplasmer (MiNEN), inklusive MiNEN pr. WHO og blandede neoplasmer, der ikke opfylder kriterierne for MiNEN. Den neuroendokrine komponent skal være en højkvalitets neuroendokrin tumor som dokumenteret ved patologisk gennemgang.

Bemærk: Op til to prostata NEC-patienter (primær diagnose, ikke transformeret adenocarcinom) vil blive indskrevet i den første fase.

Bemærk: For tvetydige tilfælde, vil konsultere en udpeget ekspert patolog.

• Målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-scanning, som ≥ 20 mm ved røntgenbillede af thorax eller ≥ 10 mm med skydelære ved klinisk undersøgelse.
• Samtidig eller tidligere behandling med somatostatinanalog er tilladt (for veldifferentierede højgradige neoplasmer). Forudgående brug af forsøgsmidler er tilladt.
• Mindst 18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80 %)

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3 uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
  • Antal hvide blodlegemer ≥ 2.500/mm3
  • Blodplader ≥ 100.000/mm3 uden transfusion
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) og alkalisk phosphatase (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN med dokumenterede knoglemetastaser
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN (for personer med Gilberts sygdom ≤ 3,0 x IULN)
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 x IULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min af Cockcroft-Gault
  • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR eller PTT < 1,3 x IULN (inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen)
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) ≤ 500 ms (ved EKG)
• Genopretning til baseline eller ≤ grad 1 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkninger er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (f.eks. barrieremetoder, herunder mandligt kondom, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af studiebehandling.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde > 45 år). -alder i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serum follikelstimulerende (FSH) niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).
• Patient villig til at gennemgå 3 obligatoriske biopsier: ved screening, ved behandling før C2 og ved EOT, hvis det er sikkert og muligt.

Ekskluderingskriterier:

• En anamnese med anden malignitet med undtagelse af maligniteter, for hvilke al behandling var afsluttet mindst 2 år før registrering, og patienten ikke har tegn på sygdom. Tilladt er overfladiske hudkræftformer eller lokaliserede, lavgradige tumorer, der anses for helbredte og ikke behandlet med systemisk terapi på noget tidspunkt i det foregående år.
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler. Forudgående brug af forsøgsmidler er tilladt.
• Forudgående behandling med cabozantinib.
• Modtagelse af en hvilken som helst lille molekyle kinasehæmmer (inklusive undersøgelse kinase hæmmer) inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerterapi (inklusive undersøgelse) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Manglende evne til at sluge tabletter.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cabozantinib eller andre midler anvendt i undersøgelsen.

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH)
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren.

• Ukontrolleret, betydelig sammenfaldende eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.

    • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

      • Forsøgspersoner med diagnosen tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med antikoagulering i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forudgående leverrettet behandling inden for 6 måneder er også tilladt, medmindre patienten har oplevet betydelige komplikationer efter PI's skøn.

  • Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis.

Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis.

• Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis.
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar.

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
  • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.

  • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).

    • Større operation (f.eks. laparaskopisk nefrektomi, fjernelse af GI-operation eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mindre operationer 10 dage før første dosis (med undtagelse af baseline-biopsien, som skal have fundet sted mindst 6 dage før den første dosis). Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Patienter med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
    • Gravide og/eller ammende kvinder.
    • Patienter med kendt HIV-infektion er kvalificerede, medmindre deres CD4+ T-celletal er < 350 celler/mcL, eller de har en historie med AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for de 12 måneder før registrering. Samtidig behandling med effektiv ART i henhold til DHHS behandlingsvejledning anbefales. Anbefal udelukkelse af specifikke ART-midler baseret på forudsagte lægemiddel-interaktioner (dvs. for følsomme CYP3A4-substrater bør samtidige stærke CYP3A4-hæmmere (ritonavir og cobicistat) eller induktorer (efavirenz) være kontraindiceret).