Cabozantinib i höggradiga neuroendokrina neoplasmer

Inklusionskriterier:

-Histologiskt eller cytologiskt bekräftad höggradig neuroendokrin tumör som har utvecklats vid förstahandsbehandling, exklusive småcellig lungcancer (SCLC). Höggradig inkluderar alla neuroendokrina neoplasmer med Ki-67 på >=20 % eller med mitosantal på mer än 20 mitoser per högeffektfält eller någon dåligt differentierad neoplasm eller någon neoplasm som saknar dessa som anses vara höggradig enligt patologisk konsensus, baserat på andra markörer (nekros eller IHC som visar p53- eller RB-mutation). Detta inkluderar:

• Högkvalitativa väldifferentierade neuroendokrina neoplasmer
• Omvandlade NEN från en lägre till en högre grad (patienten kan ha några låggradiga och vissa högklassiga NENs)
• Höggradiga neoplasmer med signifikant uttryck av neuroendokrina markörer såsom synaptofysin, kromogranin eller INSM-1 eller neoplasmer med okänt ursprung med genuttryckssignaturer som överensstämmer med neuroendokrina härstamning (enligt validerad ursprungsvävnadstestning, såsom CancerType ID, efter patologisk konsensus).
• Blandade neuroendokrina och icke-neuroendokrina neoplasmer (MiNEN), inklusive MiNEN per WHO och blandade neoplasmer som inte uppfyller kriterierna för MiNEN. Den neuroendokrina komponenten skulle behöva vara en höggradig neuroendokrin tumör som dokumenterats genom patologigranskning.

Obs: Upp till två prostata NEC-patienter (primär diagnos, inte transformerat adenokarcinom) kommer att registreras i den första fasen.

Obs: För tvetydiga fall, kommer att rådgöra med en utsedd expert patolog.

• Mätbar sjukdom definieras som lesioner som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 10 mm med CT-skanning, som ≥ 20 mm med lungröntgen eller ≥ 10 mm med bromsok genom klinisk undersökning.
• Samtidig eller tidigare behandling med somatostatinanalog är tillåten (för väldifferentierade höggradiga neoplasmer). Tidigare användning av undersökningsmedel är tillåten.
• Minst 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80 %)

• Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 1 500/mm3 utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
  • Antal vita blodkroppar ≥ 2 500/mm3
  • Trombocyter ≥ 100 000/mm3 utan transfusion
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN med dokumenterade benmetastaser
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN (för patienter med Gilberts sjukdom ≤ 3,0 x IULN)
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 x IULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 30 ml/min av Cockcroft-Gault
  • Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR eller PTT < 1,3 x IULN (inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen)
• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) ≤ 500 ms (med EKG)
• Återhämtning till baslinje eller ≤ grad 1 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.
• Sexuellt aktiva fertila försökspersoner och deras partner måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. barriärmetoder, inklusive manlig kondom, kvinnlig kondom eller diafragma med spermiedödande gel) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandling.
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnliga försökspersoner anses vara i fertil ålder om inte något av följande kriterier är uppfyllt: dokumenterad permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenterad postmenopausal status (definierad som 12 månaders amenorré hos en kvinna > 45 år) -ålder i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor < 55 år ha en serumfollikelstimulerande (FSH) nivå > 40 mIU/ml för att bekräfta klimakteriet.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtyckesdokument (eller ett juridiskt auktoriserat ombud, om tillämpligt).
• Patient villig att genomgå 3 obligatoriska biopsier: vid screening, vid behandling före C2 och vid EOT, om det är säkert och genomförbart.

Exklusions kriterier:

• En historia av annan malignitet med undantag för maligniteter för vilka all behandling avslutades minst 2 år före registreringen och patienten inte har några tecken på sjukdom. Tillåtet är ytlig hudcancer, eller lokaliserade, låggradiga tumörer som anses botade och inte behandlas med systemisk terapi någon gång under föregående år.
• Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel. Tidigare användning av undersökningsmedel är tillåten.
• Tidigare behandling med cabozantinib.
• Mottagande av eventuella småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerterapi (inklusive prövning) inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
• Strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, all annan strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte behöriga.
• Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter strålbehandling eller minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter större kirurgi (t.ex. avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser). Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen.
• Oförmåga att svälja tabletter.
• En historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cabozantinib eller andra medel som används i studien.

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  • Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH)
  • Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören.

• Okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
    • Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.

    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.

      • Försökspersoner med diagnosen tillfällig, subsegmentell PE eller DVT inom 6 månader är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlas med antikoagulering i minst 1 vecka före den första dosen av studiebehandlingen. Tidigare leverinriktad terapi inom 6 månader är också tillåten om inte patienten upplevt betydande komplikationer, enligt PI.

  • Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsår, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.
    • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen.

Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före första dosen.

• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen.
• Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.
• Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl.

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
  • Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.

  • Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).

    • Stor operation (t.ex. laparaskopisk nefrektomi, avlägsnande av GI-operation eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Mindre operationer 10 dagar före första dosen (med undantag för baslinjebiopsi, som måste ha skett minst 6 dagar före den första dosen). Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från större eller mindre operationer innan den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte behöriga.
    • Gravida och/eller ammande kvinnor.
    • Patienter med känd HIV-infektion är berättigade om inte deras CD4+ T-cellantal är < 350 celler/mcL eller om de har en historia av AIDS-definierande opportunistisk infektion inom 12 månader före registrering. Samtidig behandling med effektiv ART enligt DHHS behandlingsriktlinjer rekommenderas. Rekommendera uteslutning av specifika ART-medel baserat på förutsagda läkemedelsinteraktioner (dvs för känsliga CYP3A4-substrat bör samtidiga starka CYP3A4-hämmare (ritonavir och kobicistat) eller inducerare (efavirenz) vara kontraindicerade).