Cabozantinib nelle neoplasie neuroendocrine di alto grado

Criterio di inclusione:

- Tumore neuroendocrino di alto grado confermato istologicamente o citologicamente che è progredito con la terapia di prima linea, escluso il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC). L'alto grado include qualsiasi neoplasia neuroendocrina con un Ki-67 >=20% o con conta mitotica superiore a 20 mitosi per campo ad alta potenza o qualsiasi neoplasia scarsamente differenziata o qualsiasi neoplasia priva di questi che è considerata di alto grado dal consenso patologico, sulla base di altri marcatori (necrosi o IHC che dimostrano la mutazione p53 o RB). Ciò comprende:

• Neoplasie neuroendocrine ben differenziate di alto grado
• NEN trasformati da un grado inferiore a uno superiore (il paziente può avere alcuni NEN di basso grado e alcuni di alto grado)
• Neoplasie di alto grado con espressione significativa di marcatori neuroendocrini come sinaptofisina, cromogranina o INSM-1 o neoplasie di origine sconosciuta con firme di espressione genica coerenti con il lignaggio neuroendocrino (come da test del tessuto di origine convalidato, come CancerType ID, dopo consenso patologico).
• Neoplasie miste neuroendocrine e non neuroendocrine (MiNEN), incluso il MiNEN secondo l'OMS e le neoplasie miste che non soddisfano i criteri del MiNEN. La componente neuroendocrina dovrebbe essere un tumore neuroendocrino di alto grado, come documentato dalla revisione della patologia.

Nota: nella prima fase verranno arruolati fino a due pazienti con NEC prostatico (diagnosi primaria, adenocarcinoma non trasformato).

Nota: per i casi ambigui, si consulterà con un patologo esperto designato.

• Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con TAC, come ≥ 20 mm con radiografia del torace o ≥ 10 mm con calibri mediante esame clinico.
• È consentita la terapia concomitante o precedente con analoghi della somatostatina (per neoplasie di alto grado ben differenziate). È consentito l'uso precedente di agenti sperimentali.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 80%)

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3 senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
  • Conta dei globuli bianchi ≥ 2.500/mm3
  • Piastrine ≥ 100.000/mm3 senza trasfusione
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3,0 x IULN; ALP ≤ 5,0 x IULN con metastasi ossee documentate
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN (per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3,0 x IULN)
  • Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL
  • Creatinina sierica ≤ 2,0 x IULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min secondo Cockcroft-Gault
  • Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol)
  • PT/INR o PTT < 1,3 x IULN (entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio)
• Intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) ≤ 500 ms (tramite ECG)
• Recupero al basale o ≤ grado 1 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
• I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. I soggetti di sesso femminile sono considerati potenzialmente fertili a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni di età). -età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne < 55 anni di età devono avere un livello sierico follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).
• Paziente disposto a sottoporsi a 3 biopsie obbligatorie: in screening, in trattamento prima di C2 e all'EOT, se sicuro e fattibile.

Criteri di esclusione:

• Una storia di altri tumori maligni ad eccezione dei tumori maligni per i quali tutto il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il paziente non ha evidenza di malattia. Sono ammessi tumori cutanei superficiali o tumori localizzati di basso grado ritenuti guariti e non trattati con terapia sistemica in qualsiasi momento dell'anno precedente.
• Attualmente riceve altri agenti investigativi. È consentito l'uso precedente di agenti sperimentali.
• Precedente trattamento con cabozantinib.
• Ricezione di qualsiasi inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale sistemica citotossica, biologica o di altro tipo (inclusa quella sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio.
• Incapacità di deglutire le compresse.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cabozantinib o altri agenti utilizzati nello studio.

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore.

• Malattia incontrollata, significativa intercorrente o recente incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Patologie cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
    • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.

    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

      • I soggetti con diagnosi di EP incidentale, subsegmentale o TVP entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con anticoagulanti per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio. È consentita anche una precedente terapia diretta al fegato entro 6 mesi a meno che il paziente non abbia avuto complicanze significative, a discrezione del PI.

  • Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.
    • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose.

Nota: la guarigione completa di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose.

• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (p. es., emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose.
• Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
• Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni.

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

  • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
  • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.

  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).

    • Chirurgia maggiore (es. nefrectomia laparoscopica, rimozione chirurgica gastrointestinale o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori 10 giorni prima della prima dose (ad eccezione della biopsia basale, che deve essere avvenuta non meno di 6 giorni prima della prima dose). I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
    • Donne in gravidanza e/o in allattamento.
    • I pazienti con infezione da HIV nota sono eleggibili a meno che i loro conteggi di cellule T CD4+ non siano < 350 cellule/mcL o abbiano una storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS nei 12 mesi precedenti la registrazione. Si raccomanda un trattamento concomitante con ART efficace secondo le linee guida terapeutiche DHHS. Raccomandare l'esclusione di agenti antiretrovirali specifici sulla base delle interazioni farmaco-farmaco previste (ad es. per i substrati sensibili del CYP3A4, i forti inibitori concomitanti del CYP3A4 (ritonavir e cobicistat) o gli induttori (efavirenz) dovrebbero essere controindicati).