PCNSLにおけるペムブロリズマブ、イブルチニブおよびリツキシマブ

包含基準:

• 参加者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、喜んで署名できる必要があります。
• 参加者は、規制および制度のガイドラインに従って、IRB / IEC承認の書面によるインフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入している必要があります。 これは、通常の被験者ケアの一部ではないプロトコル関連の手順を実行する前に取得する必要があります。
• 参加者は、予定された訪問、治療スケジュール、臨床検査、および研究のその他の要件を喜んで順守できる必要があります。
• -参加者は、インフォームドコンセントに署名する日に少なくとも18歳でなければなりません。
• -病理学的に確認されたPCNSLを有し、少なくとも1行のCNS指向療法の後に進行した被験者（フェーズIbの患者の場合、無制限の量の進行が許可され、再発を含めることもできます;フェーズIIの場合、最初の再発のみが許可されます）。 -スクリーニングの少なくとも4週間前に以前に反応し、初期治療を完了した再発被験者（フェーズIIのみ）。
• PCNSL 被験者は、MRI で測定可能または評価可能な増強疾患の証拠を持っている必要があります。
• -被験者は、0〜1のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスを持っている必要があります（ECOGの評価は、登録日の7日前までに実行されます）。
• 3か月以上の平均余命（研究者の意見による）
• -以前の治療による毒性は安定していて、グレード1以下に回復する必要があります
• 腰椎穿刺および/またはオマヤタップに耐えられる必要があります

• 以下に定義する適切な臓器機能を実証します。すべてのスクリーニングラボは、治療開始から 28 日以内に実施する必要があります。

  • 血液学

    • 白血球数（WBC）≧2K/μL
    • 血小板数≧100K/μL
    • 絶対好中球数≧1.5K/μL
    • -ヘモグロビン > 9.0 g/dL または ≥ 5.6 mmol/L (基準は、エリスロポエチンへの依存がなく、過去 2 週間以内に濃縮赤血球 (pRBC) 輸血なしで満たされる必要があります)

  • 生化学

    • -血清クレアチニン≤1.5 x施設ULNまたはクレアチニンレベル> 1.5×施設ULNの参加者の測定または計算されたクレアチニンクリアランス≥30 mL / min（クレアチニンクリアランスは施設基準に従って計算する必要があります）
    • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5 x ULN（肝転移のある参加者の場合は≤5 x ULN）
    • -総ビリルビン（TBILI）≤1.5 x施設ULN（総ビリルビンレベルが<3.0 x施設ULNでなければならないギルバート症候群の被験者を除く）または総ビリルビンレベル> 1.5×ULNの参加者の直接ビリルビン≤ULN）

  • 凝固研究

    • -INRまたはPTおよび活性化されたaPTT≤1.5×施設のULN PTまたはaPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合
• 生理的に妊娠できるすべての女性として定義される妊娠可能な女性 (WOCBP) は、登録前 72 時間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。

• 次のカテゴリの女性は、WOCBP とは見なされません。

  • 初潮前

  • 以下のいずれかに該当する閉経前の女性：

    • 文書化された子宮摘出術
    • 文書化された両側卵管切除術
    • 文書化された両側卵巣摘出術
    • 注: 文書は、参加者の医療記録、健康診断、または病歴インタビューのサイト担当者のレビューから取得できます。

  • 閉経後の女性: 閉経後の状態は、別の医学的原因がなく 12 か月間月経がない状態と定義されます。

    • ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法（HRT）を使用していない女性では、閉経後の範囲の高卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルを使用して、閉経後の状態を確認できます。 ただし、12 か月の無月経がない場合は、閉経後の範囲で 2 つの FSH 測定による確認が必要です。
  • HRTを受けており、閉経状態が疑わしい女性は、研究中にHRTを継続したい場合、非ホルモン性の非常に効果的な避妊方法の1つを使用する必要があります. それ以外の場合は、研究登録前に閉経後の状態を確認できるように、HRT を中止する必要があります。

• -出産の可能性のある女性（WOCBP;上記の定義を参照）は、研究治療中および研究中止後120日間、以下に説明するように、非常に効果的な避妊方法を一貫して正しく使用することに同意する必要があります。

  • 1. ユーザーに依存する非常に効果的な避妊法 a (一貫して正しく使用された場合、失敗率は年間 1% 未満です。)

    • を。組み合わせた（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊 b、c

      • 私。オーラル
      • ii.膣内
      • iii.経皮
      • iv。注射可能

    • b.プロゲストーゲンのみのホルモン避妊 b、c

      • 私。オーラル
      • ii.注射可能

  • 2. 利用者依存度の低い効果の高い手法（失敗率

    • を。プロゲストーゲンのみの避妊インプラント b、c
    • b.子宮内ホルモン放出システム (IUS) b
    • c.子宮内避妊器具 (IUD)
    • d.両側卵管閉塞
    • e.精管切除されたパートナー: 精管切除されたパートナーは、パートナーが WOCBP の唯一の男性の性的パートナーであり、精子の不在が確認されている場合、非常に効果的な避妊方法です。 そうでない場合は、追加の非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。
    • f.性的禁欲：性的禁欲は、研究治療に関連するリスクの全期間中に異性愛者の性交を控えると定義されている場合にのみ、非常に効果的な方法と見なされます. 性的禁欲の信頼性は、研究期間と参加者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。

  • 注:使用は、臨床研究の参加者の避妊方法の使用に関する地域の規制と一致している必要があります。

    • 典型的な使用の失敗率は、完全な使用の失敗率よりも低くなります (つまり、一貫して正しく使用された場合)。
    • 試験治療との相互作用によりホルモン避妊効果が低下する可能性がある場合は、ホルモン避妊薬に加えて、治療期間中、少なくとも試験治療中、および試験治療の最終投与後の試験中止後 120 日間、コンドームを使用する必要があります。
    • 地域で必要な場合、Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) のガイドラインに従って、許容される避妊インプラントは排卵を阻害するものに限定されます。

• 男性参加者は、次の避妊方法の少なくとも1つを使用することに同意する必要があります 研究療法の最初の投与から始まり、最後の投与から120日後まで：

  • 1. 陰茎と膣の性交を通常の好ましいライフスタイルとして禁欲し（長期的かつ継続的に禁欲する）、禁欲を続けることに同意する
  • 2. 男性用コンドームの使用とパートナーによる避妊方法の失敗率
  • を。注: 妊娠中または授乳中のパートナーを持つ男性は、陰茎挿入の各エピソード中に陰茎と膣の性交を控えるか、男性用コンドームを使用することに同意する必要があります。

除外基準:

次の基準のいずれかを満たす参加者は、研究への参加資格がありません。

• 脳MRIが受けられない患者
• -脳または脊髄疾患の証拠のない眼内 PCNSL。
• -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD-L2剤、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例、CTLA-4、OX- 40,CD137)
• -以前のイブルチニブまたは他のBTK阻害剤の使用（フェーズIbの参加者のみで許可されています）
• -最初の治療中に進行した被験者（難治性）は許可されていません フェーズII 研究の部分
• グレード2以上の頭蓋内出血のある患者
• -抗凝固療法の被験者は除外されますが、研究中にPE / DVTが診断された場合、血栓塞栓症の治療のための抗凝固薬の使用は許可されます
• -脳血管障害、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント 研究治療開始前の3か月以内
• -免疫抑制剤またはステロイドを必要とする活動性自己免疫疾患（プレドニゾン> 10mgまたは同等物）
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動的な自己免疫疾患を持っています（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。補充療法（例、チロキシン、インスリン、または副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド補充療法、など) 全身治療の一形態とは見なされない
• -デキサメタゾンとして定義された高用量の全身性コルチコステロイドによるPCNSLの治療が必要です > 4 mg /日または生物学的同等物 登録から2週間以内に3日連続で
• -4週間以内に治験薬を含む以前の全身抗がん療法を受けたことがあります[キナーゼ阻害剤または他の短い半減期の薬のより短い間隔を考慮することができます]投与前。 または 5 つの半減期のいずれか短い方 --- 注: 参加者は、以前の治療によるすべての AE からグレード 1 以下またはベースラインまで回復している必要があります。 グレード2以下の神経障害のある参加者は対象となる場合があります。
• -研究治療を開始する2週間前までに大手術を受けた患者は除外されます。 参加者が大手術を受けた場合、研究治療を開始する前に、介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。 研究治療の最初の投与から2週間以内に手術を受ける予定の患者は除外されます。
• 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法（2 週間以内の放射線療法）では、1 週間のウォッシュアウトが許可されます。 -研究治療の開始から2週間以内にCNS疾患に対する以前の放射線療法を受けました。
• -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
• -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去3年以内に積極的な治療が必要でした。 注：皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、尿路上皮癌の移行上皮癌、または上皮内癌（例： 治癒の可能性がある治療を受けた乳癌、子宮頸癌 in situ) は除外されません。
• -研究薬剤および/またはその賦形剤のいずれかに重度の過敏症（グレード3以上）があります。
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎があります。
• -患者は、制御されていないアクティブな全身感染症（> CTCAEグレード2）を有することが知られており、治験薬の初回投与の14日以内に完了した静脈内抗感染症治療を必要とする最近の感染症。
• -制御不能または症候性不整脈、うっ血性心不全などの臨床的に重要な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会>クラス2）、不安定狭心症、またはスクリーニングから6か月以内の心筋梗塞、またはニューヨークによって定義されたクラス3または4の心疾患心臓関連機能分類
• 最適な医学的管理にもかかわらず、制御されていない高血圧（治験責任医師の評価による）。
• -患者は、グリコシル化ヘモグロビンが8％を超える制御不良の糖尿病、またはグリコシル化ヘモグロビンが8％を超える制御不良のステロイド誘発性糖尿病を患っています。
• 治癒しない傷、潰瘍または骨折。
• -既知の出血素因（例、フォン・ヴィレブランド病）または血友病。
• カプセルを飲み込むことができない、または吸収不良症候群、胃または小腸の切除、完全な腸閉塞などの胃腸機能に重大な影響を与える疾患。
• -シトクロムP450（CYP）3A4 / 5の中程度または強力な阻害剤または強力な誘導剤である薬物または食品の同時投与（研究治療を開始する2週間前に中止する必要があります）
• 酵素誘導性抗てんかん薬（EIAED）は、治験薬を開始する2週間前に中止し、非EIAEDに切り替える必要があります
• HIV/エイズの既往歴がある
• -B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性として定義）または既知のアクティブなC型肝炎ウイルス（HCV RNA [定性的]として定義）感染の既知の病歴があります 検出されました。
• 活動性結核（結核菌）の既往歴がある
• -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠を持っている、研究の全期間にわたって被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見として
• -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けています（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当の投与で）
• -以前に同種幹細胞移植を受けた患者
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害がある
• -妊娠中、授乳中、または妊娠を期待している、または研究の予測期間内に子供を父親にする予定であり、スクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与から120日後まで