Pembrolizumab, ibrutynib i rytuksymab w PCNSL

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.
• Uczestnik musi podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez IRB/IEC pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki podmiotu.
• Uczestnik musi być chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.
• Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Pacjenci z patologicznie potwierdzonym PCNSL, u których wystąpiła progresja po co najmniej 1 linii terapii ukierunkowanej na OUN (w przypadku pacjentów fazy Ib dozwolona jest nieograniczona liczba progresji i może również obejmować nawrót; w przypadku fazy II dozwolony jest tylko pierwszy nawrót). Pacjenci powracający (tylko dla fazy II), którzy wcześniej zareagowali i ukończyli początkową terapię co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym.
• Pacjenci PCNSL powinni mieć dowody mierzalnego lub możliwego do oceny wzmocnienia choroby na MRI.
• Uczestnicy muszą mieć status sprawności 0-1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed datą rejestracji).
• Przewidywana długość życia >3 miesiące (w ocenie badacza)
• Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią musi być stabilna i cofnięta do stopnia ≤ 1
• Musi być w stanie tolerować nakłucie lędźwiowe i/lub nakłucia Ommaya

• Wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z poniższą definicją, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia.

  • Hematologia

    • Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 2 K/μl
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 K/μl
    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 K/μl
    • Hemoglobina > 9,0 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l (kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni)

  • Biochemia

    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN w placówce LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 x GGN w placówce (klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji)
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN (≤5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)
    • Całkowita bilirubina (TBILI) ≤ 1,5 x ULN w placówce (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których poziom bilirubiny całkowitej musi być < 3,0 x ULN w placówce) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x ULN)

  • Badania koagulacji

    • INR LUB PT i aktywowany aPTT ≤1,5 ​​× ULN w placówce, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rejestracją.

• Kobiety w następujących kategoriach nie są uważane za WOCBP:

  • przedmenarchalny

  • Kobieta przed menopauzą z 1 z poniższych:

    • Udokumentowana histerektomia
    • Udokumentowana obustronna salpingektomia
    • Udokumentowane obustronne wycięcie jajników
    • Uwaga: Dokumentacja może pochodzić z przeglądu dokumentacji medycznej uczestnika przez personel obiektu, badania lekarskiego lub wywiadu z historią choroby.

  • Kobieta po menopauzie: Stan po menopauzie definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej.

    • Wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy wymagane jest potwierdzenie dwoma pomiarami FSH w zakresie pomenopauzalnym.
  • Kobiety stosujące HTZ, których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z niehormonalnych wysoce skutecznych metod antykoncepcji, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania.

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP; patrz definicja powyżej) muszą wyrazić zgodę na konsekwentne i prawidłowe stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, jak opisano poniżej, podczas leczenia w ramach badania i przez 120 dni po przerwaniu badania.

  • 1. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji zależne od użytkownika

    • a. Antykoncepcja hormonalna złożona (zawierająca estrogen i progestagen) b, c

      • ja. Doustny
      • II. Dopochwowe
      • iii. Przezskórne
      • iv. Do wstrzykiwań

    • b. Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen b, c

      • ja. Doustny
      • II. Do wstrzykiwań

  • 2. Wysoce skuteczne metody, które są mało zależne od użytkownika (wskaźnik niepowodzeń ok

    • a. Implant antykoncepcyjny zawierający wyłącznie progestagen b, c
    • b. Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS) b
    • c. Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
    • d. Obustronna niedrożność jajowodów
    • mi. Partner po wazektomii: Partner po wazektomii jest wysoce skuteczną metodą antykoncepcji pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym WOCBP i potwierdzono brak nasienia. W przeciwnym razie należy zastosować dodatkową wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.
    • f. Abstynencja seksualna: Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanym leczeniem. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika.

  • UWAGI: Stosowanie powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi stosowania metod antykoncepcji przez uczestników badań klinicznych.

    • Typowe wskaźniki awaryjności użytkowania są niższe niż wskaźniki awaryjności doskonałego użytkowania (tj. Przy konsekwentnym i prawidłowym użytkowaniu).
    • Jeśli skuteczność antykoncepcji hormonalnej jest potencjalnie zmniejszona z powodu interakcji z badanym lekiem, oprócz antykoncepcji hormonalnej należy stosować prezerwatywy w okresie leczenia i co najmniej podczas leczenia badanego leku oraz przez 120 dni po przerwaniu badania po ostatniej dawce badanego leku.
    • Jeśli jest to wymagane lokalnie, zgodnie z wytycznymi Grupy ds. Facylitacji Badań Klinicznych (CTFG), dopuszczalne implanty antykoncepcyjne są ograniczone do tych, które hamują owulację.

• Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej z następujących metod antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce terapii:

  • 1. Zachować abstynencję od stosunku prącie-pochwa zgodnie z ich zwykłym i preferowanym stylem życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) i zobowiązać się do zachowania abstynencji
  • 2. Używaj męskiej prezerwatywy oraz partnerskiej metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzeń
  • a. Uwaga: Mężczyźni posiadający partnerkę w ciąży lub karmiącą piersią muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji od stosunku prącie-pochwa lub na stosowanie męskiej prezerwatywy podczas każdego epizodu penetracji prącia.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy, którzy spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, nie zostaną zakwalifikowani do udziału w badaniu.

• Pacjenci, u których nie można wykonać rezonansu magnetycznego mózgu
• Wewnątrzgałkowy PCNSL bez objawów choroby mózgu lub rdzenia kręgowego.
• Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX- 40, CD137)
• Wcześniejsze stosowanie ibrutynibu lub innego inhibitora BTK (dozwolone tylko u uczestników fazy Ib)
• Pacjenci, u których wystąpiła progresja podczas początkowej terapii liniowej (opornej na leczenie), nie są dopuszczeni do fazy II części badania
• Pacjenci z krwotokiem śródczaszkowym stopnia > 2
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe są wykluczeni, ale stosowanie leków przeciwkrzepliwych w leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej jest dozwolone, jeśli podczas badania zdiagnozowano PE/DVT
• Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leków immunosupresyjnych lub steroidów (prednizon >10 mg lub odpowiednik)
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej, itp.) nie jest uważana za formę leczenia systemowego
• Wymaga leczenia PCNSL dużymi dawkami ogólnoustrojowych kortykosteroidów zdefiniowanych jako deksametazon > 4 mg/dobę lub biorównoważnik przez > 3 kolejne dni w ciągu 2 tygodni od rejestracji
• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni [można rozważyć krótszy odstęp między inhibitorami kinazy lub innymi lekami o krótkim okresie półtrwania] przed podaniem dawki. LUB 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy --- Uwaga: Uczestnicy musieli ustąpić ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować.
• Wykluczeni są pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci, którzy planują poddać się operacji w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku, są wykluczeni.
• Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy. Otrzymał wcześniej radioterapię choroby OUN w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec (ospa wietrzna), żółta febra, wścieklizna, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry, rakiem przejściowokomórkowym raka urotelialnego lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, nie są wykluczone.
• Ma ciężką nadwrażliwość (≥ stopnia 3) na badane czynniki i/lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Wiadomo, że u pacjenta występuje niekontrolowane, czynne zakażenie ogólnoustrojowe (stopień > 2 wg CTCAE) oraz niedawne zakażenie wymagające dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego, które zostało zakończone ≤14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca (Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne > klasa 2), niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub dowolna choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z definicją nowojorskiego Klasyfikacja funkcjonalna stowarzyszenia serca
• Niekontrolowane nadciśnienie pomimo optymalnego postępowania medycznego (według oceny badacza).
• Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę ze stężeniem hemoglobiny glikozylowanej >8% lub źle kontrolowaną cukrzycę wywołaną przez steroidy ze stężeniem hemoglobiny glikozylowanej >8%.
• Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Znana skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia.
• Niemożność połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na funkcje przewodu pokarmowego, taka jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub całkowita niedrożność jelit.
• Jednoczesne podawanie leków lub pokarmów, które są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4/5 (należy odstawić na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanego leku)
• Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (EIAED) należy odstawić i zmienić na inne niż EIAED na 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania leków próbnych
• Zna historię HIV/AIDS
• W przeszłości stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]).
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest w trakcie przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę ekwiwalentu prednizonu)
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego