Pembrolizumab, Ibrutinib y Rituximab en LPSNC

Criterios de inclusión:

• El participante debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• El participante debe haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.
• El participante debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
• El participante debe tener al menos 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Sujetos con LPSNC confirmado patológicamente que progresaron después de al menos 1 línea de terapia dirigida al SNC (para pacientes de Fase Ib, se permite una cantidad ilimitada de progresiones y también pueden incluir recaídas; para Fase II, solo se permite la primera recurrencia). Sujetos recurrentes (solo para la fase II) que respondieron previamente y completaron la terapia inicial al menos 4 semanas antes de la selección.
• Los sujetos con PCNSL deben tener evidencia de enfermedad realzada medible o evaluable en la resonancia magnética.
• Los sujetos deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 (la evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de registro).
• Esperanza de vida > 3 meses (en opinión del investigador)
• Las toxicidades debidas a la terapia previa deben ser estables y recuperarse a ≤ Grado 1
• Debe ser capaz de tolerar la punción lumbar y/o las punciones Ommaya

• Demostrar una función adecuada de los órganos, como se define a continuación, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento.

  • Hematología

    • Conteo de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2 K/μL
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 K/μL
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 K/μL
    • Hemoglobina > 9,0 g/dl o ≥ 5,6 mmol/l (los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas)

  • Bioquímica

    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional (el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional)
    • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepática)
    • Bilirrubina total (TBILI) ≤ 1,5 x LSN institucional (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total de < 3,0 x LSN institucional) O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN)

  • Estudios de coagulación

    • INR O PT y aPTT activado ≤1.5 × ULN institucional a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al registro.

• Las mujeres en las siguientes categorías no se consideran WOCBP:

  • premenárquico

  • Mujer premenopáusica con 1 de los siguientes:

    • Histerectomía documentada
    • Salpingectomía bilateral documentada
    • Ovariectomía bilateral documentada
    • Nota: La documentación puede provenir de la revisión del personal del sitio de los registros médicos del participante, el examen médico o la entrevista de historial médico.

  • Mujer posmenopáusica: Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa.

    • Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal (TRH). Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, se requiere confirmación con dos mediciones de FSH en el rango posmenopáusico.
  • Las mujeres en TRH y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos no hormonales altamente efectivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio.

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP; consulte la definición anterior) deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo de manera constante y correcta, como se describe a continuación, durante el tratamiento del estudio y durante 120 días después de la interrupción del estudio.

  • 1. Métodos anticonceptivos altamente efectivos que dependen del usuarioa (tasa de falla de <1% por año cuando se usan de manera constante y correcta).

    • una. Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) b, c

      • i. Oral
      • ii. intravaginal
      • iii. transdérmico
      • IV. inyectable

    • b. Anticoncepción hormonal de progestágeno solo b, c

      • i. Oral
      • ii. inyectable

  • 2. Métodos altamente efectivos que tienen baja dependencia del usuario (tasa de falla de

    • una. Implante anticonceptivo de progestágeno solo b, c
    • b. Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)b
    • C. Dispositivo intrauterino (DIU)
    • d. Oclusión tubárica bilateral
    • mi. Pareja vasectomizada: Una pareja vasectomizada es un método anticonceptivo altamente efectivo siempre que la pareja sea la única pareja sexual masculina del WOCBP y se haya confirmado la ausencia de espermatozoides. De lo contrario, se debe usar un método anticonceptivo adicional altamente efectivo.
    • F. Abstinencia sexual: La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el tratamiento del estudio. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del participante.

  • NOTAS: El uso debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para participantes de estudios clínicos.

    • Las tasas de falla de uso típico son más bajas que las tasas de falla de uso perfecto (es decir, cuando se usa de manera constante y correcta).
    • Si la eficacia de la anticoncepción hormonal disminuye potencialmente debido a la interacción con el tratamiento del estudio, se deben usar condones además de la anticoncepción hormonal durante el período de tratamiento y al menos durante el tratamiento del estudio y durante 120 días después de la interrupción del estudio después de la última dosis del tratamiento del estudio.
    • Si se requiere localmente, de acuerdo con las pautas del Clinical Trial Facilitation Group (CTFG), los implantes anticonceptivos aceptables se limitan a aquellos que inhiben la ovulación.

• Los participantes masculinos deben aceptar usar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia:

  • 1. Ser abstinente de las relaciones sexuales pene-vaginales como su estilo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente) y aceptar permanecer abstinente
  • 2. Usar un condón masculino más el uso de un método anticonceptivo por parte de la pareja con una tasa de fracaso de
  • una. Nota: Los hombres con una pareja embarazada o que amamanta deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales pene-vaginales o usar un condón masculino durante cada episodio de penetración peneana.

Criterio de exclusión:

Los participantes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no serán elegibles para la admisión en el estudio.

• Pacientes que no pueden someterse a resonancia magnética cerebral
• LPSNC intraocular sin evidencia de enfermedad cerebral o de la médula espinal.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX- 40,CD137)
• Uso previo de ibrutinib u otro inhibidor de BTK (permitido solo en participantes de Fase Ib)
• Los sujetos que han progresado durante la terapia de línea inicial (refractarios) no están permitidos para la parte de la fase II del estudio.
• Pacientes con hemorragia intracraneal > grado 2
• Se excluyen los sujetos con anticoagulación, pero se permite el uso de anticoagulantes para el tratamiento de la tromboembolia, si se diagnostica EP/TVP durante el estudio.
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere agentes inmunosupresores o esteroides (prednisona >10 mg o equivalente)
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Requiere tratamiento para PCNSL con dosis altas de corticosteroides sistémicos definidos como dexametasona > 4 mg/día o bioequivalente durante > 3 días consecutivos dentro de las 2 semanas posteriores al registro
• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas [se podría considerar un intervalo más corto para los inhibidores de la quinasa u otros medicamentos de vida media corta] antes de la dosificación. O 5 vidas medias, lo que sea más corto --- Nota: los participantes deben haberse recuperado de todos los AA debido a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤ Grado 2 pueden ser elegibles.
• Se excluyen los pacientes que se sometieron a una cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Si el participante se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio. Se excluyen los pacientes que planean someterse a una cirugía dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC. Ha recibido radioterapia previa para la enfermedad del SNC dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma de células de transición de cáncer urotelial o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.
• Tiene hipersensibilidad severa (≥ Grado 3) a los agentes del estudio y/o a cualquiera de sus excipientes.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Se sabe que el paciente tiene una infección sistémica activa no controlada (>CTCAE grado 2) e infección reciente que requiere tratamiento antiinfeccioso intravenoso que se completó ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva (clase 2 de la New York Heart Association), angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la New York Heart Association. Clasificación funcional de la Asociación del corazón
• Hipertensión no controlada a pesar del tratamiento médico óptimo (según la evaluación del investigador).
• El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada con una hemoglobina glicosilada >8 % o diabetes mellitus inducida por esteroides mal controlada con una hemoglobina glicosilada >8 %.
• Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
• Diátesis hemorrágica conocida (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección del estómago o intestino delgado u obstrucción intestinal completa.
• Administración simultánea de medicamentos o alimentos que son inhibidores moderados o potentes o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 (debe suspenderse 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Los medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) deben suspenderse y cambiarse a un no EIAED 2 semanas antes de comenzar con los medicamentos de prueba
• Tiene antecedentes conocidos de VIH/SIDA
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado).
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona)
• Pacientes que se han sometido previamente a un trasplante alogénico de células madre
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.