Pembrolizumab, Ibrutinib e Rituximab nel PCNSL

Criterio di inclusione:

• Il partecipante deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Il partecipante deve aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.
• Il partecipante deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
• Il partecipante deve avere almeno 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• Soggetti con PCNSL patologicamente confermato che è progredito dopo almeno 1 linea di terapia diretta al SNC (per i pazienti di fase Ib, è consentito un numero illimitato di progressioni e può includere anche recidiva; per la fase II, è consentita solo la prima recidiva). Soggetti ricorrenti (solo per la fase II) che hanno precedentemente risposto e completato la terapia iniziale almeno 4 settimane prima dello screening.
• I soggetti con PCNSL devono avere evidenza di malattia in aumento misurabile o valutabile alla risonanza magnetica.
• I soggetti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1 (la valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della data di registrazione).
• Aspettativa di vita >3 mesi (secondo l'opinione dello sperimentatore)
• Le tossicità dovute alla terapia precedente devono essere stabili e recuperate a ≤ Grado 1
• Deve essere in grado di tollerare punture lombari e/o colpetti Ommaya

• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 28 giorni dall'inizio del trattamento.

  • Ematologia

    • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2 K/μL
    • Conta piastrinica ≥ 100 K/μL
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 K/μL
    • Emoglobina > 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (i criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane)

  • Biochimica

    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale O Clearance della creatinina misurata o calcolata ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale (la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale)
    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
    • Bilirubina totale (TBILI) ≤ 1,5 x ULN istituzionale (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere un livello di bilirubina totale < 3,0 x ULN istituzionale) O Bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN)

  • Studi sulla coagulazione

    • INR O PT e aPTT attivato ≤1,5 ​​× ULN istituzionale a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Le donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della registrazione.

• Le donne nelle seguenti categorie non sono considerate WOCBP:

  • Premenarca

  • Donna in premenopausa con 1 dei seguenti:

    • Isterectomia documentata
    • Salpingectomia bilaterale documentata
    • Ovariectomia bilaterale documentata
    • Nota: la documentazione può provenire dalla revisione da parte del personale del sito della cartella clinica del partecipante, dall'esame medico o dal colloquio anamnestico.

  • Donne in postmenopausa: uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa.

    • Un alto livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva (HRT). Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, è richiesta la conferma con due misurazioni di FSH nel range postmenopausale.
  • Le donne in terapia ormonale sostitutiva e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci non ormonali se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato postmenopausale prima dell'arruolamento nello studio.

• Le donne in età fertile (WOCBP; vedere la definizione sopra), devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace in modo coerente e corretto come descritto di seguito durante il trattamento in studio e per 120 giorni dopo l'interruzione dello studio.

  • 1. Metodi contraccettivi altamente efficaci che dipendono dall'utente a (tasso di fallimento < 1% all'anno se usati in modo coerente e corretto).

    • un. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) b, c

      • io. Orale
      • ii. Intravaginale
      • iii. Transdermico
      • iv. Iniettabile

    • b. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico b, c

      • io. Orale
      • ii. Iniettabile

  • 2. Metodi altamente efficaci che hanno una bassa dipendenza dall'utente (tasso di fallimento di

    • un. Impianto contraccettivo solo progestinico b, c
    • b. Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS) b
    • c. Dispositivo intrauterino (IUD)
    • d. Occlusione tubarica bilaterale
    • e. Partner vasectomizzato: un partner vasectomizzato è un metodo contraccettivo altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale maschile del WOCBP e che sia stata confermata l'assenza di sperma. In caso contrario, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo aggiuntivo altamente efficace.
    • f. Astinenza sessuale: l'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato al trattamento in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante.

  • NOTE: L'uso deve essere coerente con le normative locali relative all'uso di metodi contraccettivi per i partecipanti agli studi clinici.

    • I tassi di fallimento dell'uso tipico sono inferiori ai tassi di fallimento dell'uso perfetto (ovvero se usati in modo coerente e corretto).
    • Se l'efficacia della contraccezione ormonale è potenzialmente ridotta a causa dell'interazione con il trattamento in studio, i preservativi devono essere utilizzati in aggiunta alla contraccezione ormonale durante il periodo di trattamento e almeno durante il trattamento in studio e per 120 giorni dopo l'interruzione dello studio dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
    • Se richiesto a livello locale, in conformità con le linee guida del Clinical Trial Facilitation Group (CTFG), gli impianti contraccettivi accettabili sono limitati a quelli che inibiscono l'ovulazione.

• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia:

  • 1. Essere astinenti dai rapporti penieno-vaginali come stile di vita abituale e preferito (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti
  • 2. Utilizzare un preservativo maschile più l'uso da parte del partner di un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento di
  • un. Nota: gli uomini con una partner incinta o che allatta devono accettare di rimanere astinenti dai rapporti pene-vaginali o di usare un preservativo maschile durante ogni episodio di penetrazione del pene.

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno idonei per l'ammissione allo studio.

• Pazienti che non possono essere sottoposti a risonanza magnetica cerebrale
• PCNSL intraoculare senza evidenza di malattia del cervello o del midollo spinale.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX- 40,CD137)
• Precedente uso di ibrutinib o altro inibitore BTK (consentito solo ai partecipanti alla Fase Ib)
• I soggetti che sono progrediti durante la terapia di linea iniziale (refrattaria) non sono ammessi per la parte di fase II dello studio
• Pazienti con emorragia intracranica > Grado 2
• Sono esclusi i soggetti in terapia anticoagulante, ma è consentito l'uso di anticoagulanti per il trattamento della tromboembolia, se viene diagnosticata EP/TVP durante lo studio
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
• Malattia autoimmune attiva che richiede agenti immunosoppressori o steroidi (prednisone > 10 mg o equivalente)
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (ad es. ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Richiede il trattamento per PCNSL con corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio definiti come desametasone > 4 mg/die o bioequivalente per > 3 giorni consecutivi entro 2 settimane dalla registrazione
• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane [potrebbe prendere in considerazione un intervallo più breve per gli inibitori della chinasi o altri farmaci a breve emivita] prima della somministrazione. OPPURE 5 emivite, a seconda di quale sia più breve --- Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
• Sono esclusi i pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Se il partecipante è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio. Sono esclusi i pazienti che intendono sottoporsi a intervento chirurgico entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
• I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale. - Ha ricevuto una precedente radioterapia per la malattia del sistema nervoso centrale entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma a cellule transizionali del carcinoma uroteliale o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse.
• - Presenta grave ipersensibilità (≥ Grado 3) agli agenti in studio e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• - Il paziente è noto per avere un'infezione sistemica attiva incontrollata (>CTCAE grado 2) e un'infezione recente che richiede un trattamento anti-infettivo per via endovenosa che è stato completato ≤14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association > Classe 2), angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 o 4 come definita dal New York Classificazione funzionale delle associazioni cardiache
• Ipertensione incontrollata nonostante una gestione medica ottimale (secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato con un'emoglobina glicosilata >8% o un diabete mellito indotto da steroidi scarsamente controllato con un'emoglobina glicosilata >8%.
• Ferita che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
• Diatesi emorragica nota (p. es., malattia di von Willebrand) o emofilia.
• Incapace di deglutire le capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale, come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o completa ostruzione intestinale.
• Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sono inibitori moderati o forti o forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 (è necessario interrompere 2 settimane prima di iniziare il trattamento in studio)
• I farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) devono essere sospesi e passati a un non-EIAED 2 settimane prima di iniziare i farmaci sperimentali
• Ha una storia nota di HIV/AIDS
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata).
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente)
• Pazienti sottoposti a precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova