Pembrolizumab, Ibrutinib och Rituximab i PCNSL

Inklusionskriterier:

• Deltagaren måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Deltagare måste ha undertecknat och daterat ett IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas före utförandet av några protokollrelaterade procedurer som inte ingår i normal patientvård.
• Deltagaren måste vara villig och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien.
• Deltagaren måste vara minst 18 år gammal den dag då informerat samtycke undertecknades.
• Försökspersoner med patologiskt bekräftad PCNSL som utvecklats efter minst 1 rad CNS-riktad terapi (för Fas Ib-patienter tillåts ett obegränsat antal progressioner och kan även inkludera återfall; för Fas II tillåts endast första recidiv). Återkommande försökspersoner (endast för fas II) som tidigare har svarat på och avslutat initial behandling minst 4 veckor före screening.
• PCNSL-personer bör ha bevis för mätbar eller evaluerbar förstärkande sjukdom på MRT.
• Försökspersonerna måste ha prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1 (Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före registreringsdatumet).
• Förväntad livslängd på >3 månader (enligt utredarens uppfattning)
• Toxicitet på grund av tidigare behandling måste vara stabil och återhämtas till ≤ grad 1
• Måste kunna tåla lumbalpunktion och/eller Ommaya-kranningar

• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen nedan, alla screeninglaboratorier bör utföras inom 28 dagar efter behandlingsstart.

  • Hematologi

    • Antal vitt blod (WBC) ≥ 2 K/μL
    • Trombocytantal ≥ 100 K/μL
    • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 K/μL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (Kriterier måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna)

  • Biokemi

    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionell ULN ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance ≥30 ml/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN (kreatininclearance bör beräknas enligt institutionell standard)
    • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser)
    • Totalt bilirubin (TBILI) ≤ 1,5 x institutionell ULN (förutom försökspersoner med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubinnivå på < 3,0 x institutionell ULN) ELLER Direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN)

  • Koagulationsstudier

    • INR ELLER PT och aktiverad aPTT ≤1,5 ​​× institutionell ULN om inte deltagaren får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierat som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före registrering.

• Kvinnor i följande kategorier räknas inte som WOCBP:

  • Premenarkal

  • Premenopausal kvinna med 1 av följande:

    • Dokumenterad hysterektomi
    • Dokumenterad bilateral salpingektomi
    • Dokumenterad bilateral ooforektomi
    • Obs: Dokumentation kan komma från platspersonalens granskning av deltagarens journaler, läkarundersökning eller sjukhistorieintervju.

  • Postmenopausal kvinna: Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens på 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak.

    • En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i det postmenopausala området kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi (HRT). Men i avsaknad av 12 månaders amenorré krävs bekräftelse med två FSH-mätningar i postmenopausala intervallet.
  • Kvinnor som får HRT och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av de icke-hormonella högeffektiva preventivmetoderna om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen.

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP; se definition ovan) måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod konsekvent och korrekt enligt beskrivningen nedan under studiebehandlingen och i 120 dagar efter att studien avslutats.

  • 1. Mycket effektiva preventivmetoder som är användarberoende a (felfrekvens på < 1 % per år när de används konsekvent och korrekt.)

    • a. Kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod b, c

      • i. Oral
      • ii. Intravaginalt
      • iii. Transdermal
      • iv. Injicerbar

    • b. Hormonellt preventivmedel som endast innehåller gestagen b, c

      • i. Oral
      • ii. Injicerbar

  • 2. Mycket effektiva metoder som har lågt användarberoende (felfrekvens på

    • a. Progestogen-endast preventivmedelsimplantat b, c
    • b. Intrauterint hormonfrisättande system (IUS) b
    • c. Intrauterin enhet (IUD)
    • d. Bilateral tubal ocklusion
    • e. Vasektomerad partner: En vasektomerad partner är en mycket effektiv preventivmetod förutsatt att partnern är den enda manliga sexpartnern till WOCBP och frånvaron av spermier har bekräftats. Om inte, bör ytterligare en mycket effektiv preventivmetod användas.
    • f. Sexuell abstinens: Sexuell abstinens anses vara en mycket effektiv metod endast om den definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingen. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till studiens varaktighet och den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren.

  • ANMÄRKNINGAR: Användningen bör överensstämma med lokala bestämmelser om användning av preventivmetoder för deltagare i kliniska studier.

    • Typiska felfrekvenser för användning är lägre än felfrekvenser för perfekt användning (dvs. när de används konsekvent och korrekt).
    • Om effekten av hormonell preventivmedel potentiellt minskar på grund av interaktion med studiebehandlingen, måste kondom användas utöver det hormonella preventivmedlet under behandlingsperioden och åtminstone under studiebehandlingen och i 120 dagar efter studiens avbrott efter den sista dosen av studiebehandlingen.
    • Om det krävs lokalt, i enlighet med Clinical Trial Facilitation Groups (CTFG) riktlinjer, är acceptabla preventivmedelsimplantat begränsade till de som hämmar ägglossningen.

• Manliga deltagare måste gå med på att använda minst en av följande preventivmetoder från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista behandlingen:

  • 1. Avhålla sig från penis-vaginalt samlag som sin vanliga och föredragna livsstil (abstinent på lång sikt och ihållande) och gå med på att förbli avhållsam
  • 2. Använd en manlig kondom plus partner användning av en preventivmetod med en felfrekvens på
  • a. Notera: Män med en gravid eller ammande partner måste gå med på att förbli avhållsamma från penis-vaginalt samlag eller använda en manlig kondom under varje episod av penetrering.

Exklusions kriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer inte att vara berättigade till inträde i studien.

• Patienter som inte kan genomgå MR hjärna
• Intraokulär PCNSL utan tecken på hjärn- eller ryggmärgssjukdom.
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX- 40, CD137)
• Tidigare användning av ibrutinib eller annan BTK-hämmare (endast tillåtet i fas Ib-deltagare)
• Försökspersoner som har utvecklats under initial linjebehandling (refraktär) är inte tillåtna för fas II-delen av studien
• Patienter med > grad 2 intrakraniell blödning
• Patienter på antikoagulering är uteslutna, men användning av antikoagulantia för behandling av tromboembolism är tillåten, om PE/DVT diagnostiseras under studien
• Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka, djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiva medel eller steroider (prednison >10 mg eller motsvarande)
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Kräver behandling för PCNSL med högdos systemiska kortikosteroider definierade som dexametason > 4 mg/dag eller bioekvivalent i >3 dagar i följd inom 2 veckor efter registrering
• Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor [kan överväga kortare intervall för kinashämmare eller andra läkemedel med kort halveringstid] före dosering. ELLER 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast --- Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade.
• Patienter som genomgick en större operation ≤ 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjades exkluderas. Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som planerar att genomgå operation inom 2 veckor efter första dosen av studiebehandlingen exkluderas.
• Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom. Har tidigare fått strålbehandling mot CNS-sjukdom inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, övergångscellscancer av urotelcancer eller karcinom in situ (t.ex. bröstkarcinom, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
• Har allvarlig överkänslighet (≥ grad 3) mot studiemedel och/eller något av dess hjälpämnen.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
• Patienten är känd för att ha en okontrollerad aktiv systemisk infektion (>CTCAE grad 2) och nyligen genomförd infektion som kräver intravenös anti-infektionsbehandling som avslutades ≤14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association > Klass 2), instabil angina eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Hjärtförbundets funktionsklassificering
• Okontrollerad hypertoni trots optimal medicinsk behandling (enligt utredarens bedömning).
• Patienten har dåligt kontrollerad diabetes mellitus med ett glykosylerat hemoglobin >8 % eller dåligt kontrollerat steroidinducerad diabetes mellitus med ett glykosylerat hemoglobin på >8 %.
• Icke läkande sår, sår eller benfraktur.
• Känd blödningsdiates (t.ex. von Willebrands sjukdom) eller hemofili.
• Kan inte svälja kapslar eller sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, resektion av mage eller tunntarm, eller fullständig tarmobstruktion.
• Samtidig administrering av mediciner eller livsmedel som är måttliga eller starka hämmare eller starka inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4/5 (måste avbrytas 2 veckor innan studiebehandling påbörjas)
• Enzyminducerande antiepileptika (EIAED) måste avbrytas och bytas till en icke-EIAED 2 veckor innan man börjar med att testa läkemedel
• Har en känd historia av hiv/aids
• Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser överstigande 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter)
• Patienter som tidigare har genomgått allogen stamcellstransplantation
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen